Przed XX wiekiem
W XV wieku naszej ery na terenie dzisiejszej Odessy żyły koczownicze plemiona Nogajów pod rządami Chanatu Krymskiego. Za panowania chana Haci I Giraya, chanat był w niebezpieczeństwie ze strony Złotej Ordy i Turków osmańskich. Aby uzyskać pomoc, chan oddał Odessę Wielkiemu Księstwu Litewskiemu. Miejsce, które obecnie nazywa się Odessa, nosiło wówczas nazwę Chadżibej (pisane również jako Chadżibej, Chadżibej lub Gadzibej; litewskie: Chadžibėjus; krymskotatarski i turecki: Hacibey). Była to część regionu Dykra. W regionie tym mieszkało niewielu ludzi. Należeli oni do plemion turkijskich. Tereny te były w większości pustymi stepami.
Imperium Osmańskie kontrolowało Khadjibey po 1529 roku. Region otaczający Khadjibey został nazwany Yedisan. W połowie XVIII wieku Osmanie odbudowali fortecę w Khadjibey. Nazwano ją Eni Dunia (tureckie: Yeni Dünya, dosłownie "nowy świat").
W czasie wojny między Rosją a Turcją (1787-1792), 25 września 1789 roku, Iwan Gudowicz poprowadził grupę rosyjskich żołnierzy do Khadjibey. Zajęli oni Khadjibey i Yeni Dünya dla Imperium Rosyjskiego. Hiszpan w armii rosyjskiej o nazwisku generał major José de Ribas prowadził jedną grupę żołnierzy. Rosjanie nazwali go Osip Michajłowicz Deribas. Od jego imienia główna ulica w Odessie nosi dziś nazwę Deribasowskiej. W 1792 roku Turcja pozwoliła Rosji zatrzymać miasto na mocy traktatu z Jassy (porozumienia z Jassy). Rosjanie uczynili je częścią miejsca, które nazwali Noworosja (Nowa Rosja).
W 1794 roku rząd rosyjski postanowił zbudować na ruinach miasta Khadjibey fortecę morską. W styczniu 1795 roku miasto to stało się miastem o nazwie Odessa. W tym samym roku jego nowa nazwa została po raz pierwszy zapisana w rządowych listach. Przyczyny nadania nowej nazwy zaginęły, ale ludzie stworzyli historie. Według jednej z nich, gdy ktoś powiedział, że Odessos powinno być nazwą dla nowego rosyjskiego portu, Katarzyna II powiedziała, że wszystkie nazwy na południu Imperium są już "męskie" i nie chce kolejnej, więc postanowiła zmienić ją na bardziej "kobiecą" Odessę. Ta historia może być nieprawdziwa. Istniały co najmniej dwa miasta (Eupatoria i Teodozja) o nazwach, które brzmią "kobieco" dla Rosjanina; ponadto, Katarzyna II nie mówiła po rosyjsku, gdy była dzieckiem, i wreszcie, wszystkie miasta są żeńskie w języku greckim (i łacińskim). Inna historia jest taka, że nazwa "Odessa" pochodzi z gry słów w języku francuskim. Francuski był wówczas językiem używanym na rosyjskim dworze. Mnóstwo wody" to po francusku assez d'eau. Jeśli powie się to od tyłu, brzmi to jak nazwa greckiej kolonii. Gra słów dotycząca wody ma sens. Odessa znajduje się obok bardzo dużego zbiornika wodnego, ale ma niewiele słodkiej wody. Tak czy inaczej, nadal istnieje związek z nazwą starej greckiej kolonii. Może więc być trochę prawdy w tym, co ludzie mówili dawno temu.
Nowe miasto szybko stało się wielkim sukcesem. Jego wczesny rozwój zawdzięczało w dużej mierze pracy księcia de Richelieu, który był gubernatorem miasta w latach 1803-1814. Uciekłszy przed rewolucją francuską, służył w armii Katarzyny przeciwko Turkom. Przypisuje mu się zasługę zaprojektowania miasta, zorganizowania jego infrastruktury i udogodnień. Uważany jest za jednego z ojców założycieli Odessy, wraz z innym Francuzem, hrabią Alexandrem Langeronem, który zastąpił go na tym stanowisku. Richelieu jest upamiętniony pomnikiem z brązu, odsłoniętym w 1828 roku według projektu Iwana Martosa.
W 1819 roku miasto stało się wolnym portem, który to status zachowało do 1859 roku. Stało się domem dla niezwykle zróżnicowanej ludności - Ukraińców, Rosjan, Żydów, Greków, Bułgarów, Albańczyków, Ormian, Włochów, Francuzów, Niemców i kupców reprezentujących wiele innych europejskich narodowości (stąd liczne nazwy "etniczne" na mapie miasta, np. bulwary: Francuski i Włoski, ulice: Grecka, Ewyrejska, Arnautska). Jej kosmopolityczny charakter udokumentował wielki rosyjski poeta Aleksander Puszkin, który w latach 1823-1824 mieszkał w Odessie na wewnętrznym wygnaniu. W swoich listach pisał, że Odessa to miasto, w którym "czuć zapach Europy. Mówi się po francusku i można czytać europejskie gazety i czasopisma".
Rozwój Odessy przerwała wojna krymska w latach 1853-1856, podczas której była ona bombardowana przez brytyjskie i francuskie siły morskie. Szybko się odbudowała, a wzrost handlu uczynił z Odessy największy w Rosji port eksportujący zboże. W 1866 roku miasto uzyskało połączenie kolejowe z Kijowem i Charkowem, a także z rumuńskimi Jassami.
W XIX w. miasto stało się siedzibą dużej społeczności żydowskiej, w 1897 r. Żydzi stanowili ok. 37% mieszkańców. Byli oni jednak wielokrotnie poddawani ciężkim prześladowaniom. Pogromy miały miejsce w latach 1821, 1859, 1871, 1881 i 1905. Wielu Żydów uciekło za granicę, zwłaszcza do Palestyny po 1882 roku, a miasto stało się ważną bazą poparcia dla syjonizmu.
Pierwsza połowa XX wieku
W 1905 r. w Odessie wybuchło powstanie robotnicze, które wsparła załoga rosyjskiego pancernika Potiomkin (zob. też: Powstanie na pancerniku Potiomkin) i leninowska Iskra. W słynnym filmie Siergieja Eisensteina "Pancernik Potiomkin", upamiętniającym to powstanie, znalazła się scena, w której na wielkich kamiennych schodach (dziś popularnie zwanych "schodami potiomkinowskimi") giną setki mieszkańców Odessy, co jest jedną z najsłynniejszych scen w historii kina. Na szczycie schodów, które prowadzą w dół do portu, stoi pomnik Richelieu. Rzeczywista masakra miała miejsce na pobliskich ulicach, a nie na samych schodach, ale film sprawił, że wiele osób przyjechało do Odessy, aby zobaczyć miejsce "rzezi". Schody do dziś są atrakcją turystyczną. Film został nakręcony w Odeskiej Fabryce Filmowej, jednym z najstarszych studiów filmowych na terenie byłego Związku Radzieckiego.
Po rewolucji bolszewickiej w 1917 roku, podczas I wojny światowej, Odessa była okupowana przez kilka grup, w tym Ukraińską Radę Centralną, Armię Francuską, Armię Czerwoną i Armię Białą. Ostatecznie w 1920 roku Armia Czerwona przejęła kontrolę nad Odessą i zjednoczyła ją z Ukraińską SRR, która później stała się częścią ZSRR.
Mieszkańcy Odessy cierpieli z powodu wielkiego głodu, który miał miejsce w latach 1921-1922 w wyniku wojny. Podczas II wojny światowej w latach 1941-1944 miasto okupowały wojska rumuńskie i niemieckie, powodując poważne zniszczenia i wiele ofiar.
Pod okupacją osi około 60.000 mieszkańców Odessy (głównie Żydów) zostało zmasakrowanych lub deportowanych. Wiele części Odessy zostało zniszczonych podczas jej upadku, a następnie odzyskanych w kwietniu 1944 roku, kiedy to miasto zostało ostatecznie wyzwolone przez Armię Radziecką. Jako jedno z czterech pierwszych miast radzieckich otrzymała w 1945 roku tytuł "Hero City".
Druga połowa XX wieku
W latach 60. i 70. miasto bardzo się rozrosło. Jednak w latach 70. i 90. większość ocalałych Żydów z Odessy wyemigrowała do Izraela, StanówZjednoczonych i innych krajów zachodnich. Wielka migracja krajowa odeskiej klasy średniej i wyższej do Moskwy i Leningradu, które oferowały jeszcze większe możliwości rozwoju zawodowego. Ale miasto szybko się rozrastało, wypełniając pustkę nowymi migrantami z terenów wiejskich, przybyłymi z Ukrainy, specjalistami z branży przemysłowej, zaproszonymi z Rosji i innych republik radzieckich. Pomimo przynależności do Ukraińskiej Republiki Socjalistycznej, miasto zachowało i nieco wzmocniło swoją unikalną kosmopolityczną mieszankę rosyjsko-ukraińsko-śródziemnomorskiej kultury i środowiska w przeważającej mierze rusofońskiego z unikalnie akcentowanym dialektem języka rosyjskiego używanym w mieście. Rosyjskie, ukraińskie, greckie, ormiańskie, mołdawskie, azerskie i żydowskie społeczności miasta wpłynęły na różne aspekty Odessy.
W 1991 roku, po upadku komunizmu, miasto stało się częścią nowo niepodległej Ukrainy. Dzisiaj Odessa jest miastem liczącym około 1,1 miliona mieszkańców. Przemysł miasta obejmuje przemysł stoczniowy, rafinację ropy naftowej, chemię, obróbkę metali i przetwórstwo spożywcze. Odessa jest również bazą ukraińskiej marynarki wojennej i domem dla floty rybackiej. Znana jest również z ogromnego targu na świeżym powietrzu, Seventh-Kilometer Market.
Sieć komunikacyjna Odessy składa się z tramwajów, trolejbusów, autobusów i marszrutek.