Reakcja Grignarda
Reakcja Grignarda (wymawiane /ɡriɲar/) jest metaloorganiczną reakcją chemiczną, w której halogenki alkilu lub arylu magnezu (odczynniki Grignarda) atakują elektrofilowe atomy węgla obecne w wiązaniach polarnych (na przykład w grupie karbonylowej, jak w przykładzie pokazanym poniżej). Odczynniki Grignarda działają jak nukleofile. Reakcja Grignarda powoduje powstanie wiązania węgiel-węgiel. Zmienia ona hybrydyzację wokół centrum reakcji. Reakcja Grignarda jest ważnym narzędziem w tworzeniu wiązań węglowo-węglowych. Może również tworzyć wiązania węgiel-fosfor, węgiel-cyna, węgiel-krzem, węgiel-boron i inne wiązania węgiel-heteroatom.
Jest to nukleofilna reakcja dodatku organometalicznego. Wysoka wartość pKa składnika alkilowego (pKa = ~45) sprawia, że reakcja jest nieodwracalna. Reakcje Grignarda nie są jonowe. Odczynnik Grignarda istnieje jako skupisko metaloorganiczne (w eterze).
Wadą odczynników Grignarda jest to, że łatwo reagują one z rozpuszczalnikami protonowymi (takimi jak woda) lub z grupami funkcyjnymi z kwaśnymi protonami, takimi jak alkohole i aminy. Wilgotność powietrza może zmienić wydajność wytwarzania odczynnika Grignarda z toczenia magnezu i halogenku alkilu. Jedną z wielu metod stosowanych w celu wykluczenia wody z atmosfery reakcyjnej jest suszenie płomieniem naczynia reakcyjnego w celu odparowania całej wilgoci, które jest następnie zamykane, aby zapobiec powrotowi wilgoci. Następnie chemicy używają ultradźwięków do aktywacji powierzchni magnezu, tak aby zużywała ona całą obecną wodę. Może to umożliwić tworzenie się odczynników Grignarda z mniejszą wrażliwością na obecność wody.
Kolejną wadą odczynników Grignarda jest to, że nie tworzą one łatwo wiązań węglowo-węglowych poprzez reakcję z halogenkami alkilowymi za pomocą mechanizmuSN2.
François Auguste Victor Grignard odkrył reakcje Grignarda i odczynniki. Zostały one nazwane na cześć tego francuskiego chemika (Uniwersytet w Nancy, Francja), który za tę pracę otrzymał w 1912 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii.
Do odczynnika Grignarda dodaje się roztwór związku karbonylowego. (Patrz: galeria poniżej)
Mechanizm reagowania
Dodanie odczynnika Grignarda do karbonylku odbywa się zazwyczaj poprzez sześciopamiętny stan przejścia pierścieniowego.
Jednak w przypadku odczynników Grignarda, których działanie jest sterycznie utrudnione, reakcja może przebiegać poprzez transfer pojedynczych elektronów.
Reakcje Grignarda nie będą działać w przypadku obecności wody; woda powoduje szybki rozkład odczynnika. Tak więc, większość reakcji Grignarda zachodzi w rozpuszczalnikach takich jak bezwodny eter dietylowy lub tetrahydrofuran (THF), ponieważ tlen w tych rozpuszczalnikach stabilizuje odczynnik magnezowy. Odczynnik może również reagować z tlenem obecnym w atmosferze. Spowoduje to wprowadzenie atomu tlenu pomiędzy bazę węglową a grupę halogenków magnezu. Zazwyczaj ta reakcja uboczna może być ograniczona przez lotne opary rozpuszczalnika wypierające powietrze nad mieszaniną reakcyjną. Jednakże chemicy mogą przeprowadzać reakcje w atmosferze azotu lub argonu. W przypadku reakcji o małej skali opary rozpuszczalnika nie mają wystarczającej ilości miejsca do ochrony magnezu przed tlenem.
Tworzenie odczynnika Grignarda
Odczynniki Grignarda powstają w wyniku działania halogenku alkilu lub arylu na metal magnezu. Reakcja jest prowadzona poprzez dodanie organicznego halogenku do zawiesiny magnezu w eterze, który dostarcza ligandy potrzebne do stabilizacji związku organagnezowego. Typowymi rozpuszczalnikami są eterdietylowy i tetrahydrofuran. Tlen i rozpuszczalniki protonowe, takie jak woda lub alkohole, nie są kompatybilne z odczynnikami Grignarda. Reakcja przebiega poprzez pojedyncze przeniesienie elektronów.
R-X + Mg → R-X-- + Mg-+
R-X-- → R- + X-
X- + Mg-+ → XMg-
R- + XMg- → RMgX
Reakcje Grignarda często zaczynają się powoli. Po pierwsze, następuje okres indukcji, podczas którego reaktywny magnez zostaje wystawiony na działanie odczynników organicznych. Po tym okresie indukcyjnym reakcje te mogą być bardzo egzotermiczne. Powszechnie stosowanymi substratami są bromki i jodki alkilowe i arylowe. Stosowane są również chlorki, ale fluorki są z reguły niereaktywne, z wyjątkiem magnezu specjalnie aktywowanego, takiego jak magnez Riekego.
Wiele odczynników Grignarda, takich jak chlorek metylo-magnezowy, bromek fenylomagnezu i bromek allilomagnezu, jest dostępnych w handlu w roztworach tetrahydrofuranu lub eteru dietylowego.
Używając równowagi Schlenka, odczynniki Grignarda tworzą różne ilości związków diorganomagnezowych (R = grupa organiczna, X = halogenek):
2 RMgX 
R2Mg + MgX2
Inicjacja
Opracowano wiele metod inicjowania reakcji Grignarda, które są powolne do rozpoczęcia. Metody te osłabiają warstwę MgO, która pokrywa magnez. Narażają one magnez na działanie halogenków organicznych, aby rozpocząć reakcję, w wyniku której powstaje odczynnik Grignarda.
Metody mechaniczne obejmują kruszenie kawałków Mg in situ, szybkie mieszanie lub użycie ultradźwięków (sonizacja) zawiesiny. Jod, jodek metylu i 1,2-dibromoetan są powszechnie stosowanymi środkami aktywującymi. Chemicy używają 1,2-dibromoetanu, ponieważ jego działanie może być monitorowane poprzez obserwację pęcherzyków etylenu. Również produkty uboczne są nieszkodliwe:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
Ilość Mg zużywana przez te czynniki aktywujące jest zazwyczaj nieistotna.
Dodanie niewielkiej ilości chlorku rtęci spowoduje amalgamację powierzchni metalu, umożliwiając jego reakcję.
Produkcja przemysłowa
Odczynniki Grignard są produkowane w przemyśle z przeznaczeniem do stosowania na miejscu lub na sprzedaż. Podobnie jak w przypadku odczynników na skalę stołową, głównym problemem jest inicjacja. Część poprzedniej partii odczynnika Grignarda jest często używana jako inicjator. Reakcje Grignarda mają charakter egzotermiczny; tę egzotermiczność należy brać pod uwagę, gdy reakcja jest skalowana od laboratorium do zakładu produkcyjnego.
Reakcje odczynników Grignarda
Reakcje ze związkami karbonylowymi
Odczynniki Grignarda będą reagować z różnymi pochodnymi karbonylowymi.
Najczęstszym zastosowaniem jest alkilacja aldehydów i ketonów, jak w tym przykładzie:
Należy zauważyć, że funkcja acetalu (karbonyl w masce) nie reaguje.
Takie reakcje zwykle wymagają wodnego (wodnego) roztworu kwasu, choć rzadko jest to widoczne w schematach reakcji. W przypadkach, gdy odczynnik Grignarda dodaje się do aldehydu prochiralnego lub ketonu, model Felkina-Anha lub Reguła Crama może zazwyczaj przewidzieć, jaki stereoizomer powstanie.
Reakcje z innymi elektrofilami
Ponadto, odczynniki Grignarda będą reagować z elektrofilami.
Innym przykładem jest wytwarzanie salicylaldehydu (nie pokazanego powyżej). Po pierwsze, bromoetan reaguje z Mg w eterze. Po drugie, fenol w THF przekształca fenol w Ar-OMgBr. Po trzecie, benzen jest dodawany w obecności sproszkowanego paraformaldehydu i trietyloaminy. Po czwarte, mieszanina jest destylowana w celu usunięcia rozpuszczalników. Następnie dodaje się 10% HCl. Aldehyd salicylowy będzie głównym produktem pod warunkiem, że wszystko będzie bardzo suche i w warunkach obojętnych. Reakcja działa również z jodoetanem zamiast bromoetanu.
Tworzenie wiązań do B, Si, P, Sn
Odczynnik Grignarda jest bardzo przydatny do tworzenia wiązań węglowo-heteroatomowych.
Reakcje sprzężenia węgiel-węgiel
Odczynnik Grignarda może również brać udział w reakcjach sprzęgania. Na przykład bromek nonylo-magnezu reaguje z p-chlorobenzoesanem metylu, dając kwas p-nonylobenzoesowy, w obecności Tris(acetyloacetonato)żelaza(III), często symbolizowanego jako Fe(acac)3, po uprzedniej obróbce NaOH w celu zhydrolizowania estru, przedstawionej poniżej. Bez Fe(acac)3 odczynnik Grignarda zaatakowałby grupę estrową nad halogenkiem arylu.
Do sprzęgania halogenków arylu z arylem Grignardsa dobrym katalizatorem jest również chlorek niklu w tetrahydrofuranie (THF). Dodatkowo, efektywnym katalizatorem do sprzęgania halogenków alkilu jest czterochlorokupan dilithium (Li2CuCl4), przygotowany poprzez zmieszanie chlorku litu (LiCl) i chlorku miedzi(II) (CuCl2) w THF. Połączenie Kumada-Corriu daje dostęp do [podstawionych] styrenów.
Utlenianie
Utlenianie odczynnika Grignarda z tlenem odbywa się za pomocą rodnika pośredniego do wodorotlenku magnezu. W wyniku hydrolizy tego kompleksu powstają wodorotlenki, a redukcja z dodatkowym odpowiednikiem odczynnika Grignarda daje alkohol.
Reakcja Grignardsa z tlenem w obecności alkenu sprawia, że etylen jest alkoholem rozszerzonym. Są one użyteczne przy syntezie większych związków. Ta modyfikacja wymaga użycia odczynników arylowych lub winylowych Grignarda. Dodanie tylko odczynnika Grignarda i alkenu nie powoduje reakcji, co świadczy o tym, że obecność tlenu jest niezbędna. Jedyną wadą jest wymaganie co najmniej dwóch odpowiedników odczynnika Grignarda w reakcji. Problem ten można rozwiązać stosując podwójny system Grignarda z tanim odczynnikiem redukującym Grignarda, takim jak bromek n-butylo-magnezu.
Nukleofilne zastępowanie alifatyczne
Odczynniki Grignarda są nukleofilami w nukleofilnych alifatycznych substytutach, na przykład z halogenkami alkilowymi w kluczowym etapie przemysłowej produkcji Naproxenu:
Eliminacja
W syntezie olefin Boord, dodanie magnezu do niektórych β-aloetrów powoduje reakcję eliminacji z alkenem. Reakcja ta może ograniczyć przydatność reakcji Grignarda.
Degradacja Grignarda
Degradacja Grignarda była kiedyś narzędziem do identyfikacji struktury (wyjaśnienia), w którym Grignard RMgBr utworzony z bromku heteroarylu HetBr reaguje z wodą na Het-H (brom zastąpiony atomem wodoru) i MgBrOH. Ta metoda hydrolizy pozwala na oznaczenie liczby atomów halogenu w związku organicznym. W nowoczesnym zastosowaniu, degradacja Grignarda jest stosowana w analizie chemicznej niektórych triacylogliceroli.
Zastosowanie przemysłowe
Przykładem reakcji Grignarda jest kluczowy krok w przemysłowej produkcji Tamoxifenu. (Tamoksyfen jest obecnie stosowany w leczeniu raka piersi o dodatnim wpływie na receptory estrogenowe u kobiet):
Galeria
· 
Obroty magnezu umieszczone na kolbie.
· 
Pokryty THF i małym kawałkiem dodanego jodu.
· 
Podczas ogrzewania dodano roztwór bromku alkilu.
· 
Po zakończeniu dodawania, mieszanka była przez pewien czas podgrzewana.
· 
Formacja odczynnika Grignarda została zakończona. W kolbie pozostała jeszcze niewielka ilość magnezu.
· 
Tak przygotowany odczynnik Grignarda został schłodzony do 0°C przed dodaniem związku karbonylowego. Roztwór stał się mętny od momentu wytrącenia się odczynnika Grignarda.
· 
Do odczynnika Grignarda dodano roztwór związku karbonylowego.
· 
Roztwór został podgrzany do temperatury pokojowej. Reakcja była kompletna.
Powiązane strony
- Reakcja Wittiga
- Reakcja Barbiera
- Synteza aldehydu Bodroux-Chichibabin
- Reakcja Fujimoto-Belleau
- Odczynniki Organolithium
- Reakcja Sakurai
Pytania i odpowiedzi
P: Co to jest reakcja Grignarda?
A: Reakcja Grignarda to organometaliczna reakcja chemiczna, w której halogenki alkilu lub arylu i magnezu (odczynniki Grignarda) atakują elektrofilowe atomy węgla znajdujące się w wiązaniach polarnych.
P: Jaki rodzaj wiązania powstaje w wyniku reakcji Grignarda?
O: W reakcji Grignarda powstaje wiązanie węgiel-węgiel.
P: Jakie inne rodzaje wiązań można utworzyć za pomocą reakcji Grignarda?
O: W reakcji Grignarda można również tworzyć wiązania węgiel-fosfor, węgiel-cyna, węgiel-krzem, węgiel-bor i inne wiązania węgiel-heteroatom.
P: Jak wysoka wartość pKa składnika alkilowego wpływa na reakcję Grignarda?
O: Wysoka wartość pKa składnika alkilowego (pKa = ~45) sprawia, że reakcja jest nieodwracalna.
P: W jakiego typu reakcjach addycji biorą udział odczynniki Grignarda?
O: Odczynniki Grignarda biorą udział w nukleofilowych reakcjach addycji organometalicznej.
P: Jakie są niektóre wady związane z używaniem odczynników Grignarda? O: Niektóre wady związane z używaniem odczynników Grignarda to ich reaktywność z rozpuszczalnikami protonowymi, takimi jak woda, i grupami funkcyjnymi z kwaśnymi protonami, takimi jak alkohole i aminy; wrażliwość na wilgoć atmosferyczną; trudności w tworzeniu wiązań węgiel-węgiel w reakcji z halogenkami alkilowymi w mechanizmie SN2.
P: Kto odkrył reakcję Griganda i odczynniki?
O: Odkrycie reakcji Grianda i odczynników przypisuje się francuskiemu chemikowi Franחois Auguste Victorowi Griandowi, który za tę pracę otrzymał w 1912 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii.
