Sirimavo rozpoczęła karierę w polityce dopiero po zastrzeleniu męża 26 września 1959 roku. Została mianowana następczynią męża na czele partii. Poprowadziła tę partię do wygrania wyborów w lipcu 1960 r., obiecując kontynuację polityki męża. Bandaranaike została premierem 21 lipca 1960 roku. Była pierwszą kobietą-premierem na świecie i pierwszą kobietą, która została wybrana na szefa rządu.
Bandaranaike była socjalistką. Kontynuowała politykę swojego męża, polegającą na nacjonalizacji głównych sektorów gospodarki. Pod kontrolą rządu umieściła również wszystkie szkoły należące do Kościoła rzymskokatolickiego. Najsłynniejszą z jej wczesnych polityk była Ustawa o Jedyności Sinhala, również rozpoczęta przez jej męża, ale nigdy nie dokończona. Obejmowała ona plan repatriacji, wysłania Tamilów do Indii (nadania im indyjskiego obywatelstwa i deportacji). Uczyniła ona również Sinhala jedynym językiem urzędowym w państwie, usuwając angielski. Było to postrzegane jako dyskryminacja i stało się początkiem protestów w obronie praw człowieka i tamilskiej bojówki.
Przejęcie przez rząd zagranicznych przedsiębiorstw, zwłaszcza spółek naftowych, zdenerwowało Wielką Brytanię i Stany Zjednoczone, które zakończyły pomoc dla Sri Lanki. W rezultacie Bandaranaike nawiązał bliższe stosunki z Chinami i Związkiem Radzieckim. W 1962 r. chrześcijańscy oficerowie wojskowi podjęli nieudaną próbę zamachu stanu. Bandaranaike przegrała głosowanie nad wotum zaufania w 1964 roku, a jej partia została pokonana w wyborach w 1965 roku. Zanim została zastąpiona, rząd Bandaranaike podpisał porozumienie z Indiami w sprawie statusu około miliona Tamilów: 600 tys. miało otrzymać obywatelstwo indyjskie i zostać repatriowanych, a 375 tys. miało otrzymać obywatelstwo Sri Lanki.
Bandaranaike zostać pierwszorzędny minister znowu w the 1970 wybory. militarny pomoc od India i Pakistan.
Nowa konstytucja została wprowadzona w 1972 roku. Zniesiono monarchię, a królestwo Wspólnoty Narodów znane jako Cejlon zastąpiono nowoczesną republiką Sri Lanki. Prezydent Sri Lanki zastąpił królową Elżbietę II na stanowisku głowy państwa.
Podczas swojej drugiej kadencji Bandaranaike stawała się coraz bardziej nietolerancyjna wobec krytyki. Zmusiła krytyczne media do zamknięcia się. Znacjonalizowała również największą gazetę w kraju, Lake House. W 1976 r. Bandaranaike została wybrana na przewodniczącą Ruchu Państw Niezaangażowanych. Mimo sukcesów w sprawach zagranicznych, szybko traciła poparcie społeczne na Sri Lance. Jej rząd oskarżany był o korupcję, a gospodarka szybko podupadała. Wybory miały się odbyć w 1975 roku, ale Bandaranaike wykorzystała klauzulę nowej konstytucji, by je opóźnić na czas nieokreślony. Wybory odbyły się w 1977 r., a jej partia poniosła dotkliwą porażkę. W 1980 r. Bandaranaike została oskarżona o nadużycie władzy za opóźnianie wyborów. Zmuszono ją do opuszczenia miejsca w parlamencie i zakazano sprawowania funkcji publicznych przez siedem lat.
Bandaranaike pozostała na czele SLFP, mimo że przegrywała każde wybory powszechne w ciągu następnych dziesięciu lat. Jej partia poprowadziła koalicję (Sojusz Ludowy) do zwycięstwa w wyborach powszechnych w 1994 roku. Córka Bandaranaike, Chandrika, została premierem, a następnie w tym samym roku została wybrana na prezydenta. Bandaranaike ponownie została premierem, ale od czasu jej ostatniej kadencji zmieniła się konstytucja. Jako premier była teraz podporządkowana swojej córce, prezydentowi. Pozostała na stanowisku do kilku miesięcy przed śmiercią, ale miała niewielką realną władzę. Zrezygnowała 10 sierpnia 2000 roku. Dokładnie dwa miesiące później zmarła, w wieku 84 lat, na atak serca.
