13 sierpnia 1923 r., w samym środku kryzysu w Zagłębiu Ruhry, został mianowany kanclerzem i ministrem spraw zagranicznych w rządzie wielkiej koalicji. Jako kanclerz Stresemann w znacznym stopniu przyczynił się do zażegnania kryzysu. W tak zwanym roku kryzysów (1923) wykazał się siłą, odwołując pokojowy opór ludności w Zagłębiu Ruhry. Ponieważ Niemcy nie były już w stanie płacić strajkującym robotnikom, zaczęto drukować coraz więcej pieniędzy, co doprowadziło w końcu do hiperinflacji. Hans Luther, który był wówczas ministrem finansów, zakończył ten katastrofalny proces, wprowadzając nową walutę, Rentenmarkę, która utwierdziła naród w przekonaniu, że system demokratyczny jest gotowy i zdolny do rozwiązania pilnych problemów.
Decyzja Stresemanna o zakończeniu biernego oporu była podyktowana jego poglądem, że podjęcie w dobrej wierze wysiłków w celu wypełnienia warunków wersalskich jest jedynym sposobem na uzyskanie ulgi od surowszych postanowień traktatu. Podobnie jak niemal wszyscy Niemcy uważał on, że Wersal jest uciążliwym dyktatem, który splamił honor narodu. Uważał jednak, że próba wypełnienia warunków traktatu jest jedynym sposobem, aby Niemcy mogły wykazać, że rachunek reparacji naprawdę przekracza ich możliwości. Pragnął też odzyskać Nadrenię - 23 lipca 1923 r. pisał do księcia koronnego: "Najważniejszym celem niemieckiej polityki jest wyzwolenie niemieckiego terytorium spod obcej okupacji. Najpierw jednak musimy usunąć dusiciela z naszego gardła".
Jednak niektóre z jego posunięć - jak np. odmowa stanowczego rozprawienia się z winowajcami puczu w Beer Hall - zraziły socjaldemokratów. Opuścili oni koalicję i doprowadzili do jej rozpadu 23 listopada 1923 roku. Stresemann pozostał na stanowisku ministra spraw zagranicznych w rządzie swojego następcy, centrysty Wilhelma Marksa. Do końca życia był ministrem spraw zagranicznych w ośmiu kolejnych rządach, od centroprawicowych po centrolewicowe.
Jako minister spraw zagranicznych Stresemann miał wiele osiągnięć. Jego pierwszym znaczącym osiągnięciem był plan Dawesa z 1924 r., który zmniejszył ogólne zobowiązania Niemiec w zakresie reparacji i zreorganizował Reichsbank.
Po tym jak Sir Austen Chamberlain został brytyjskim ministrem spraw zagranicznych, chciał on brytyjskiej gwarancji dla Francji i Belgii, ponieważ gwarancja angielsko-amerykańska upadła z powodu odmowy ratyfikacji traktatu wersalskiego przez Stany Zjednoczone. Stresemann napisał później: "Chamberlain nigdy nie był naszym przyjacielem. Jego pierwszym aktem była próba przywrócenia starej Ententy poprzez trójprzymierze Anglii, Francji i Belgii, skierowane przeciwko Niemcom. Niemiecka dyplomacja stanęła w obliczu katastrofalnej sytuacji". Stresemann wymyślił, że Niemcy zagwarantują swoje zachodnie granice i zobowiązały się nigdy więcej nie najeżdżać Belgii i Francji, wraz z gwarancją Wielkiej Brytanii, że w razie ataku Francji przyjdą Niemcom z pomocą. Niemcy nie były wówczas w stanie zaatakować, jak pisał Stresemann do księcia koronnego: "Wyrzeczenie się konfliktu zbrojnego z Francją ma tylko teoretyczne znaczenie, ponieważ nie ma możliwości wojny z Francją". Stresemann negocjował traktaty z Locarno z Wielką Brytanią, Francją, Włochami i Belgią. W trzecim dniu negocjacji Stresemann wyjaśnił niemieckie żądania francuskiemu ministrowi spraw zagranicznych Aristide'owi Briandowi. Jak wspominał Stresemann, Briand "omal nie spadł z kanapy, gdy usłyszał moje wyjaśnienia". Stresemann powiedział, że Niemcy nie powinny same ponosić ofiar na rzecz pokoju; kraje europejskie powinny odstąpić Niemcom kolonie; komisja kontrolna ds. rozbrojenia powinna opuścić Niemcy; angielsko-francuska okupacja Nadrenii powinna zostać zakończona; a Wielka Brytania i Francja powinny się rozbroić, tak jak zrobiły to Niemcy. Traktaty zostały podpisane w październiku 1925 roku w Locarno. Niemcy po raz pierwszy oficjalnie uznały zachodnią granicę po I wojnie światowej, zagwarantowano im pokój z Francją, obiecano przyjęcie do Ligi Narodów i ewakuację ostatnich alianckich wojsk okupacyjnych z Nadrenii. Wschodnie granice Niemiec zostały zagwarantowane Polsce tylko przez Francję, a nie na mocy ogólnej umowy.
Stresemann nie był skłonny do zawarcia podobnego traktatu z Polską: "Nie będzie Locarno Wschodu" - mówił. Ponadto nigdy nie wykluczał użycia siły w celu odzyskania wschodnich terytoriów Niemiec, które w wyniku traktatu wersalskiego znalazły się pod kontrolą Polski. Powodem były okrucieństwa wobec mniejszości niemieckiej na byłych terenach niemieckich popełnione przez rząd polski lub przez niego tolerowane, patrz: i Hermann Rauschning. Na sesji Ligi Narodów 15 grudnia 1928 r. w Lugano Stresemann sformułował wściekłe oskarżenie przeciwko Polsce z powodu tych zbrodni, które były dobrze znane Lidze Narodów. Przewodniczący Aristide Briand, francuski minister spraw zagranicznych, zakończył sesję po tym wystąpieniu słowami: "Liga Narodów nie może nigdy zerwać świętego poparcia dla praw mniejszości".
Po tym pojednaniu z mocarstwami wersalskimi Stresemann starał się rozwiać rosnące podejrzenia wobec Związku Radzieckiego. W czerwcu 1925 roku powiedział Nikolayowi Krestinsky'emu, co zostało zapisane w jego dzienniku: "Powiedziałem, że nie przyjdę zawrzeć traktatu z Rosją tak długo, jak długo nie zostanie wyjaśniona nasza sytuacja polityczna na drugim kierunku, ponieważ na pytanie, czy mamy traktat z Rosją, chciałem odpowiedzieć przecząco". Podpisany w kwietniu 1926 r. traktat berliński potwierdzał i wzmacniał traktat z Rapallo z 1922 r. We wrześniu 1926 r. Niemcy zostały przyjęte do Ligi Narodów jako stały członek Rady Bezpieczeństwa. Był to znak, że Niemcy szybko stają się "normalnym" państwem i zapewniał Związek Radziecki o szczerości Niemiec w traktacie berlińskim. Stresemann pisał do księcia koronnego: "Wszystkie kwestie, które dziś nurtują naród niemiecki, zręczny orator przed Ligą Narodów może przekształcić w tyleż samo kłopotów dla Ententy". Ponieważ Niemcy miały teraz prawo weta w stosunku do rezolucji Ligi, mogły uzyskać ustępstwa innych państw w sprawie zmian na granicy z Polską czy Anschlussu z Austrią, gdyż inne państwa potrzebowały ich głosu. Niemcy mogły teraz występować jako "rzecznik całej niemieckiej wspólnoty kulturalnej" i w ten sposób prowokować mniejszości niemieckie w Czechosłowacji i Polsce.
Za te osiągnięcia Stresemann został w 1926 r. współzdobywcą Pokojowej Nagrody Nobla.
Niemcy podpisały pakt Kellogg-Briand w sierpniu 1928 roku. Wyrzekała się ona stosowania przemocy w rozwiązywaniu konfliktów międzynarodowych. Mimo że Stresemann nie zaproponował paktu, jego przestrzeganie przekonało wielu ludzi, że Niemcy weimarskie są Niemcami, z którymi można dyskutować. To nowe spojrzenie przyczyniło się do powstania Planu Younga w lutym 1929 roku, który doprowadził do kolejnych redukcji niemieckich reparacji.
Sukces Gustava Stresemanna wynikał w dużej mierze z jego przyjaznego charakteru i gotowości do zmian. Przyjaźnił się osobiście z wieloma wpływowymi cudzoziemcami. Najbardziej znanym z nich był Briand, z którym dzielił nagrodę pokojową.
Stresemann nie był jednak pod żadnym względem profrancuski. Zajmował się przede wszystkim tym, jak uwolnić Niemcy od narzuconego przez traktat wersalski ciężaru reparacji na rzecz Wielkiej Brytanii i Francji. Jego strategia polegała na zawarciu sojuszu gospodarczego ze Stanami Zjednoczonymi. Stany Zjednoczone były dla Niemiec głównym źródłem żywności i surowców oraz jednym z największych niemieckich rynków eksportowych dla towarów przemysłowych. Ożywienie gospodarcze Niemiec leżało więc w interesie Stanów Zjednoczonych i stanowiło dla nich zachętę do pomocy Niemcom w uwolnieniu się od ciężaru reparacji. Efektem tej strategii były plany Dawesa i Younga. Stresemann utrzymywał bliskie stosunki z Herbertem Hooverem, który w latach 1921-28 był sekretarzem handlu, a od 1929 roku prezydentem. Strategia ta działała nadzwyczaj dobrze do czasu, gdy po śmierci Stresemanna wykoleił ją Wielki Kryzys.
W okresie pracy w ministerstwie spraw zagranicznych Stresemann coraz bardziej akceptował Republikę, którą początkowo odrzucał. W połowie lat dwudziestych, przyczyniwszy się w znacznym stopniu do (tymczasowego) umocnienia słabego porządku demokratycznego, Stresemann był uważany za Vernunftrepublikanera (republikanina z rozsądku) - kogoś, kto akceptował republikę jako najmniejsze zło, ale w głębi serca był nadal wierny monarchii. Konserwatywna opozycja krytykowała go za popieranie republiki i zbyt chętne spełnianie żądań mocarstw zachodnich. Wraz z Matthiasem Erzbergerem i innymi atakowano go jako Erfüllungspolitiker ("polityka spełnienia").
W 1925 r., kiedy po raz pierwszy zaproponował porozumienie z Francją, dał do zrozumienia, że chce w ten sposób "uzyskać wolną rękę w celu zapewnienia pokojowej zmiany granic na wschodzie i [...] skoncentrować się na późniejszym przyłączeniu niemieckich terytoriów na wschodzie". W tym samym roku, w czasie gdy Polska znajdowała się w stanie kryzysu politycznego i gospodarczego, Stresemann rozpoczął wojnę handlową z tym krajem. Stresemann liczył na eskalację polskiego kryzysu, co umożliwiłoby Niemcom odzyskanie terenów przyznanych Polsce po I wojnie światowej, chciał też, by Niemcy zyskały tam większy rynek zbytu dla swoich produktów. Stresemann odmówił więc zaangażowania się we współpracę międzynarodową, która "przedwcześnie" stabilizowałaby polską gospodarkę. W odpowiedzi na propozycję brytyjską Stresemann napisał do ambasadora niemieckiego w Londynie: "[Ostateczne i trwałe dokapitalizowanie Polski musi być odłożone do czasu, gdy kraj dojrzeje do uregulowania granicy zgodnie z naszymi życzeniami i gdy nasza własna pozycja będzie wystarczająco silna". Według listu Stresemanna nie powinno dojść do ugody, "dopóki trudności gospodarcze i finansowe [Polski] nie osiągną skrajnego stadium i nie doprowadzą całego polskiego organizmu politycznego do stanu bezsilności".
Gustav Stresemann zmarł na udar mózgu w październiku 1929 roku w wieku 51 lat. Jego masywny grób znajduje się na berlińskim cmentarzu Luisenstadt przy Südstern na Kreuzbergu i zawiera dzieło niemieckiego rzeźbiarza Hugo Lederera. Nagła i przedwczesna śmierć Stresemanna, jak również śmierć jego "pragmatycznego, umiarkowanego" francuskiego odpowiednika Aristide'a Brianda w 1932 roku i zamach na następcę Brianda Louisa Barthou w 1934 roku, pozostawiły pustkę w europejskim kierownictwie państwowym, która doprowadziła do drugiej wojny światowej.
Gustav i Käthe mieli dwóch synów, Wolfganga i Joachima Stresemannów.
