Podczas rejsu na statku H.M.S. Beagle, a później po powrocie do domu w Londynie, Darwin zetknął się z ideami księdza T.R. Malthusa. Malthus zdawał sobie sprawę, że chociaż ludzie mogą podwajać swoją populację co 25 lat, w praktyce tak się nie dzieje. Uważał, że powodem jest to, że walka o byt (lub zasoby) ogranicza ich liczbę. Jeśli liczba ludzi wzrastała, to głód, wojny i choroby powodowały więcej zgonów. Darwin, który wiedział, że wszystkie żywe istoty mogą w zasadzie zwiększać swoją liczebność, zaczął się zastanawiać, dlaczego niektóre z nich przetrwały, a inne nie.
Teoria ewolucji mówi, że wszystkie żywe istoty na Ziemi, w tym rośliny, zwierzęta i mikroby, pochodzą od wspólnego przodka, powoli zmieniając się na przestrzeni pokoleń. Darwin zasugerował, że sposób, w jaki żywe istoty zmieniały się w czasie, jest wynikiem selekcji naturalnej. Polega ona na lepszym przetrwaniu i rozmnażaniu się tych, które najlepiej pasują do swojego środowiska. Dopasowanie się do miejsca, w którym żyjesz, nazywamy adaptacją. Ci, którzy najlepiej pasują do miejsca, w którym żyją, najlepiej przystosowani, mają największe szanse na przetrwanie i rozmnażanie. Ci, którzy są gorzej przystosowani, zwykle nie przeżywają. Jeśli nie przeżyją wystarczająco dobrze, by wychować młode, oznacza to, że nie przekazują swoich genów. W ten sposób gatunek stopniowo się zmienia.
Pierwszy rozdział O pochodzeniu traktuje o zwierzętach udomowionych, takich jak bydło i psy. Darwin przypomina czytelnikom o ogromnych zmianach, jakich ludzkość dokonała w swoich zwierzętach domowych, które kiedyś były gatunkami dzikimi. Zmiany te zostały spowodowane przez selektywną hodowlę - wybieranie do hodowli zwierząt o pożądanych cechach. Robiono to z pokolenia na pokolenie, aż powstały współczesne rasy. Być może to, co człowiek robił celowo, mogło się zdarzyć w naturze, gdzie jedni zostawiali więcej potomstwa niż inni.
Darwin zauważył, że chociaż młode rośliny i zwierzęta są bardzo podobne do swoich rodziców, to żadne dwa nie są dokładnie takie same i zawsze istnieje pewien zakres kształtów, rozmiarów, kolorów itd. Niektóre z tych różnic roślina lub zwierzę mogły uzyskać od swoich przodków, ale niektóre są nowe i spowodowane mutacjami. Kiedy takie różnice sprawiały, że organizm był bardziej zdolny do życia w środowisku naturalnym, miał większe szanse na przetrwanie i przekazywał swoje geny potomstwu, a oni swojemu potomstwu. Wszelkie różnice, które spowodowałyby, że roślina lub zwierzę miałyby mniejsze szanse na przeżycie, byłyby mniej prawdopodobne do przekazania i w końcu wymarłyby całkowicie. W ten sposób grupy podobnych roślin lub zwierząt (zwane gatunkami) powoli zmieniają swój kształt i formę tak, aby mogły żyć z większym powodzeniem i mieć więcej potomstwa, które je przeżyje. Tak więc selekcja naturalna była podobna do selektywnej hodowli, z tą różnicą, że zachodziła samoistnie, w znacznie dłuższym czasie.
Po raz pierwszy zaczął o tym myśleć w 1838 roku, ale musiało minąć całe dwadzieścia lat, zanim jego idee stały się publiczne. W 1844 roku był już w stanie zapisać szkic głównych idei w swoim notatniku. Historycy uważają, że nie mówił o swojej teorii, ponieważ bał się publicznej krytyki. Wiedział, że jego teoria, która nie poruszała kwestii religii, budzi wątpliwości co do dosłownej prawdy Księgi Rodzaju. Niezależnie od powodu, nie opublikował swojej teorii w książce aż do 1859 roku. W 1858 r. usłyszał, że inny biolog, Alfred Russel Wallace, ma takie same pomysły na temat doboru naturalnego. Pomysły Darwina i Wallace'a zostały po raz pierwszy opublikowane w Journal of the Linnaean Society w Londynie w 1858 roku. Następnie Darwin opublikował swoją książkę w następnym roku. Książka nosiła tytuł O powstawaniu gatunków drogą doboru naturalnego, czyli o zachowaniu uprzywilejowanych ras w walce o życie. Zwykle nazywa się ją Pochodzeniem gatunków.