Moskwa, 1924 rok. Po ciężkim dniu bezpański pies myśli o tym, że ma pecha żyć na ulicach Moskwy. Wtedy, ku jego zaskoczeniu, zjawia się odnoszący sukcesy chirurg Filip Filipowicz Preobrażenski i ofiarowuje psu kawałek kiełbasy. Uradowany pies podąża za Filipem do jego mieszkania, gdzie otrzymuje imię Szarik.
W domu Szarik poznaje domowników doktora Preobrażenskiego, wśród których jest doktor Bormenthal, uczeń i protegowany profesora oraz dwie służące. Mimo głośnego antykomunizmu profesora, jego częste leczenie partyjnych przywódców czyni go nietykalnym. Nie zgadza się na zmniejszenie powierzchni swojego siedmiopokojowego mieszkania, a bolszewików z komitetu mieszkaniowego traktuje z pogardą. Będąc pod wrażeniem swojego nowego pana, Szarik z łatwością wciela się w rolę "psa dżentelmena".
Gdy stan zdrowia Szarika się poprawia, profesor przygotowuje się do operacji. Sharik zostaje wciągnięty za kark do laboratorium. Tam zostaje uśpiony i rozpoczyna się operacja. Podczas gdy Bormenthal asystuje, profesor daje mu ludzką przysadkę mózgową i ludzkie jądra.
W ciągu kilku tygodni po operacji domownicy są oszołomieni, gdy Sharik zaczyna przemieniać się w niewiarygodnie zaniedbanego człowieka. Profesor i Bormenthal cierpliwie próbują nauczyć Szarikowa podstawowych manier. Zamiast tego, Szarikow wyśmiewa ideę manier jako relikt caratu. Upiera się, że lepiej jest zachowywać się, jak sam to określa, "naturalnie". W rezultacie Szarikow przeklina przy kobietach, nie goli się i ubiera jak niechluj.
Tymczasem Szarikow zamienia życie profesora w piekło. Zostaje przyłapany na próbie gwałtu na jednej ze służących. Wściekły Bormenthal bije Szarikowa i zmusza go do przeprosin. Wściekły Szarikow opuszcza mieszkanie i nie ma go przez kilka dni.
Później Bormenthal błaga profesora o zgodę na podanie Szarikowowi arszeniku, nazywając go człowiekiem o "psim sercu". Profesor jest przerażony i każe Bormenthalowi nie "oczerniać psa". Wyjaśnia, że za wszystkie wady Szarikowa odpowiadają ludzkie części ciała, które pochodziły od pijaka. Bormenthal proponuje, by powtórzyć operację, wykorzystując ciało geniusza. Profesor ponownie odmawia, tłumacząc, że operacja miała na celu udoskonalenie rasy ludzkiej. Zrywając ze swoimi dawnymi przekonaniami, Profesor przyznaje, że każda chłopska kobieta może urodzić geniusza i że eugenika to strata czasu. W końcu Profesor nie zgadza się na zamordowanie Szarikowa, ani na cofnięcie operacji, która mogłaby łatwo zabić i jego.
Wkrótce powraca Szarikow, tłumacząc, że otrzymał pracę od państwa radzieckiego. Teraz dzień pracy spędza na duszeniu włóczęgowskich kotów, których futro imituje futro wiewiórek. Wkrótce potem Szarikow przyprowadza do domu współpracownicę, którą przedstawia profesorowi jako swoją nową żonę z mocy prawa.
Zamiast dać im własny pokój, jak żąda Sharikov, profesor bierze kobietę na bok i wyjaśnia, że Sharikov jest produktem eksperymentu laboratoryjnego, który poszedł strasznie źle. Kobieta, która do tej pory wierzyła, że Szarikow jest weteranem Armii Czerwonej, rannym podczas rosyjskiej wojny domowej, wychodzi z mieszkania zalana łzami. Rozgorączkowany nienawiścią Szarikow grozi, że ją zwolni. Bormenthal ponownie bije Szarikowa i każe mu obiecać, że nie zrobi nic podobnego.
Następnego dnia przyjeżdża wysoki urzędnik partyjny i mówi profesorowi, że Szarikow zadenuncjował go do tajnej policji, Czeki. Wyjaśniając, że nic mu się nie stanie z powodu braku zaufania państwa do Szarikowa, partyjny urzędnik odchodzi. Kiedy Szarikow wraca, profesor i Bormenthal nakazują mu opuścić mieszkanie na stałe. Szarikow odmawia i wyciąga rewolwer. Wściekły profesor i Bormenthal rzucają się na niego.
Tej nocy w mieszkaniu panuje złowroga cisza, a światła pozostają włączone jeszcze przez wiele godzin po położeniu się do łóżka. W ciągu następnych dni profesor i Bormenthal wyglądają na bardziej zrelaksowanych niż kiedykolwiek przed przybyciem Sharikova. W końcu zjawia się policja z nakazem rewizji. Żądają widzenia z Sharikovem. Nie zrażony, profesor każe Bormenthalowi wezwać Sharikova, który powoli zmienia się z powrotem w psa. Profesor tłumaczy tę przemianę jako zjawisko naturalne, choć dla czytelnika jest oczywiste, że w rzeczywistości on i Bormenthal dokonali po prostu operacji odwrotnej. Policja odjeżdża.
Po tym wydarzeniu w pełni psowaty Szarik błogie wraca do statusu psa dżentelmena. Wkrótce jednak przeraża go widok profesora, który przynosi do domu ludzki mózg i usuwa przysadkę mózgową...
