Nazwa miasta pochodzi od rdzennie amerykańskiego słowa oznaczającego rzekę Kaskaskia. W miejscu Kaskaskia od tysięcy lat znajdowała się wioska rdzennych Amerykanów. W 1703 roku francuscy misjonarze jezuiccy rozpoczęli misję. Chcieli oni zmienić religię Illini (rdzennych Amerykanów) na katolicyzm. Pierwszy kamienny kościół został zbudowany w 1714 roku. Francuzi mieli również w wiosce punkt handlu futrami. Francuscy osadnicy przybyli, aby uprawiać ziemię i wydobywać ołów po stronie rzeki Missouri. W 1718 roku Kaskaskia stała się stolicą Górnej Luizjany i zbudowano fort, Fort de Chartres. Od samego początku Kaskaskia była osadą francusko-indiańską, z kilkoma Francuzami i wieloma Illinois i innymi rdzennymi Amerykanami. W 1707 roku, populacja liczyła około 2200 osób. Większość z nich stanowili Illinois, którzy żyli w pewnej separacji od Europejczyków. Z Francuzów, rdzennych Amerykanów i ich mieszanych ras potomków w Kaskaskaskia wywodzili się voyageurs i coureurs des bois. Badali oni i polowali w kraju nad rzeką Missouri. Francuzi chcieli handlować z wszystkimi plemionami prerii i z hiszpańską kolonią w Nowym Meksyku. Ten pomysł przeraził Hiszpanów. Odkrywca Claude Charles Du Tisne nawiązał stosunki handlowe z Indianami z Równin w 1719 roku.
Król Ludwik XV wysłał w 1741 roku do Kaskaskaskia dzwon dla tamtejszego kościoła. Podczas panowania francuskiego, Kaskaskia i inne osady rolnicze w Illinois Country były ważne dla zaopatrywania Dolnej Luizjany, a zwłaszcza Nowego Orleanu, w pszenicę i kukurydzę. Farmerzy przez lata wysyłali na południe tony mąki. Te podstawowe uprawy nie mogły rosnąć w klimacie Luizjany.
W 1733 roku Francuzi zbudowali Fort Kaskaskia. Brytyjczycy zniszczyli fort w 1763 roku podczas wojny francusko-indiańskiej. Po wojnie Francja zrzekła się terytorium na wschód od rzeki. Wielu francuskojęzycznych mieszkańców Kaskaskaskia i innych miast kolonialnych przeniosło się na zachód od Missisipi do hiszpańskich osad w Górnej Luizjanie, takich jak Ste. Genevieve, St.
4 lipca 1778 roku, podczas rewolucji amerykańskiej, miasto zostało zdobyte przez George'a Rogersa Clarka i jego siły liczące 200 ludzi, w tym kapitana Leonarda Helma. Była to jedna z najbardziej wysuniętych na zachód bitew rewolucji. Parafia uruchomiła dzwon kościelny, który od tego czasu nazywany jest "dzwonem wolności". Dzwon znajduje się w budynku z cegły obok kościoła Niepokalanego Poczęcia. Murowany kościół został zbudowany w 1843 roku w stylu francuskim na planie kwadratu.
Jako centrum regionalnej gospodarki, Kaskaskia była stolicą Terytorium Illinois od 1809 roku do czasu, gdy Illinois stało się stanem w 1818 roku. Zaskaskia pozostała stolicą stanu do 1819 roku. Jej szczytowa populacja wynosiła około 7000 mieszkańców, zanim stolica została przeniesiona w 1819 roku do Vandalii. Chociaż wprowadzenie statków parowych na rzece Missisipi pomogło gospodarkom miast nadrzecznych w XIX wieku, ich użycie miało również niszczycielskie skutki dla środowiska. Utrata drzew (Deforestacja) wzdłuż brzegów rzeki była spowodowana przez załogi parowców, które wycinały drzewa, aby zasilić ogień w silnikach. Brzegi rzeki stały się niestabilne i zapadały się do wody.
Początkowo miasto miało dobre położenie w miejscu, gdzie rzeki Kaskaskia i Mississippi łączyły się. Louis do skrzyżowania z rzeką Ohio, Missisipi stała się szersza i płytsza, co spowodowało poważniejsze powodzie. Duża część Kaskia i innych francuskich miast kolonialnych została utracona przez powodzie i erozję. Po wielkiej powodzi w 1844 roku, Kaskaskia została odbudowana w kierunku południowym. Pierwotne miejsce stało się wyspą, otoczoną przez rzekę Missisipi. Powódź z 1881 roku zniszczyła pierwotne miasto, a Missisipi przesunęła się do koryta rzeki Kaskaskia, przepływając na wschód zamiast na zachód od miasta. Część miasta została odbudowana na nowym terenie.
W miarę jak Missisipi przepływała przez swoje nowe koryto, ziemia osadzała się tak, że wioska fizycznie przylegała do zachodniego brzegu rzeki, który znajduje się w stanie Missouri. Teraz bayou, stare koryto rzeki, jest regularnie zalewane. Posiada ono most, przez który odbywa się ruch. W 1893 roku mieszkańcy miasteczka przenieśli i odbudowali kościół Niepokalanego Poczęcia na wyspie Kaskaskaskia.
Do 1950 roku w Kaskaskaskia mieszkało tylko 112 osób. Do 1970 roku liczba mieszkańców spadła do 79, a w 1980 roku nadal spadała do 33 osób. Miasto zostało zalane przez dziewięć stóp wody w czasie wielkiej powodzi w 1993 roku, która sięgnęła dachów budynków. Do roku 2000, z dziewięcioma mieszkańcami, Kaskaskaskia była miastem duchów i najmniej zaludnioną społecznością w stanie Illinois.
