W 1911 roku został wybrany na gubernatora New Jersey z ramienia Partii Demokratycznej. 4 listopada 1912 roku Wilson został 28. prezydentem Stanów Zjednoczonych. Wygrał z 42% głosów przeciwko urzędującemu prezydentowi Williamowi Howardowi Taftowi. Jego kadencja jako prezydenta rozpoczęła się w marcu 1913 roku.
Podczas swojej pierwszej kadencji Wilson zajmował się głównie sprawami wewnętrznymi. Uchwalił prawa zapobiegające powstawaniu monopoli, wprowadził kilka regulacji dotyczących biznesu, uchwalił prawa chroniące pracowników i stworzył Rezerwę Federalną. Podczas swojej drugiej kadencji pomógł również kobietom uzyskać prawo do głosowania.
W 1914 r. jego żona Ellen zmarła na chorobę Brighta. Jego lekarz, Cary Grayson, zapoznał go z dziewczyną o imieniu Edith Galt, której mąż również nie żył. Po dwóch miesiącach zakochali się w sobie i wzięli ślub. Przez długi czas skupiał się na niej zamiast na swojej pracy jako prezydent. Wkrótce jednak wrócił do pracy.
W 1917 r. Wilson włączył kraj do pierwszej wojny światowej. Wcześniej Ameryka była neutralna, ale niemieckie łodzie podwodne zatapiały amerykańskie statki pływające po wodach brytyjskich, a nawet próbowały zachęcić Meksyk do inwazji na Stany Zjednoczone, co było ostatecznym argumentem dla Wilsona. Pierwsza wojna światowa była wojną przeciwko mocarstwom centralnym (Niemcy, Austro-Węgry i Imperium Osmańskie) oraz mocarstwom sprzymierzonym (Anglia, Francja i Włochy). Ameryka była po stronie aliantów. Alianci wygrali wojnę rok później.
Wilson popłynął statkiem do Europy, aby porozmawiać z przywódcami innych aliantów o tym, co zrobić z Niemcami. Uzgodnili oni traktat wersalski. Część traktatu wersalskiego mówiła, że powstanie grupa państw zwana Ligą Narodów. Wielu ludziom w Ameryce nie podobała się Liga Narodów, ponieważ uważali, że mieszanie się w problemy innych krajów nie jest sprawą Ameryki.
Wróg polityczny Wilsona, senator Henry Lodge z Massachusetts, stworzył inną wersję Traktatu Wersalskiego. Mimo że Wilson był bardzo chory, podróżował po kraju prosząc ludzi o poparcie dla Traktatu i Ligi. W końcu Wilson doznał udaru. To był pierwszy raz, kiedy go miał. Był on bardzo poważny i Wilson nie był w stanie kierować krajem najlepiej jak potrafił. Jego myślenie również nie było najlepsze z powodu udaru. Ale pozostał prezydentem i powiedział Kongresowi, żeby nie głosował za nowym traktatem Henry'ego Lodge'a. Kongres posłuchał, ale też odmówił. Kongres posłuchał, ale również odrzucił traktat Wilsona.
Wilson spotkał się z krytyką za wiele swoich decyzji. Theodore Roosevelt skrytykował go za zbyt późne przystąpienie do wojny.
Wilson znacjonalizował prywatne gałęzie przemysłu, takie jak telegraf, telefon, kolej, a ceny wzrosły wykładniczo. Gdy ceny zaczęły rosnąć, rozpoczęła się recesja i zamieszki na tle rasowym, które doprowadziły do śmierci 150 osób. Jego niezdolność do złagodzenia walk rasowych i utworzenie rezerwy federalnej uczyniły go jednym z najbardziej wpływowych prezydentów wszech czasów.
