Savonarola został bratem dominikanów w 1475 roku i wstąpił do klasztoru San Domenico w Bolonii. Studiował teologię. W 1479 roku udał się do klasztoru Santa Maria degli Angeli. W 1482 roku Dominikanie wysłali go do Florencji, "miasta jego przeznaczenia". Po pięciu latach wrócił do Bolonii, gdzie został "mistrzem studiów".
Wrócił do Florencji w 1490 roku i zaczął głosić o końcu świata. Miał wizje i proroctwa, o których mówił, że przyszły do niego od Boga i od świętych. Kilka katastrof sprawiło, że jego proroctwa stały się realne. Mówił o upadającej mocy rządzącej rodziny Medyceuszy. Savonarola nigdy nie próbował prowadzić wojny z Kurią Rzymską. Chciał położyć kres grzechom papieży, którym bardziej zależało na ich bogactwie i władzy, niż na Bogu.
Po najeździe Karola VIII z Francji na Florencję w 1494 r., rządzący Medyceuszami zostali usunięci. Savonarola został nowym przywódcą miasta, zarówno jako świecki przywódca, jak i kapłan. Stworzył on we Florencji dość nowoczesną demokratyczną republikę. Savonarola chciał uczynić z Florencji miasto oddane Bogu, dobrą "chrześcijańską i religijną republikę". Homoseksualizm był akceptowany we Florencji, a wielu z nich było ważnymi ludźmi. Jednym z pierwszych praw Savonaroli było uczynienie z sodomii przestępstwa, które byłoby karane śmiercią.
W 1497 roku, on i jego zwolennicy udali się na Piazza della Signoria i zaczęli palić lustra, kosmetyki, obsceniczne obrazy, pogańskie książki, stoły do gry, instrumenty muzyczne, piękne sukienki, damskie kapelusze i dzieła niemoralnych i starożytnych poetów. Palili również obrazy niektórych znanych artystów, takich jak Sandro Botticelli i Michał Anioł. Wydarzenie to nazywane jest obecnie "Ogniem Próżności" (Bonfire of the Vanities).
