Choroba Alzheimera
Alzheimer's Disease (AD) jest chorobą mózgu, która powoli niszczy komórki mózgowe. Na razie nie ma lekarstwa na chorobę Alzheimera. Z czasem różne objawy choroby stają się bardziej wyraźne. Wiele osób umiera z powodu choroby Alzheimera. Choroba dotyka różnych części mózgu, ale ma najgorszy wpływ na obszary mózgu, które kontrolują pamięć, język i umiejętności myślenia. Choroba Alzheimera jest najczęstszą formą demencji starczej, stanowiącą do 70 % przypadków.
Objawy kliniczne choroby Alzheimera pojawiają się zazwyczaj po 65 roku życia, ale zmiany w mózgu, które nie wywołują objawów i są spowodowane chorobą Alzheimera, mogą rozpocząć się latami lub w niektórych przypadkach kilkadziesiąt lat wcześniej. Chociaż objawy AZS zaczynają się u osób starszych, nie jest to normalna część procesu starzenia.
W chwili obecnej nie ma lekarstwa na chorobę Alzheimera, ale istnieją metody leczenia, które mogą pomóc niektórym pacjentom z objawami, tak aby nie wpłynęły one na nich tak bardzo. Istnieją również metody leczenia, które spowalniają chorobę, więc uszkodzenie mózgu nie następuje tak szybko. Istnieją również pewne osobiste nawyki, których ludzie mogą się nauczyć, a które mogą pomóc opóźnić pojawienie się choroby.
Chociaż nie wiadomo jeszcze dokładnie, co powoduje chorobę Alzheimera, istnieje szereg czynników ryzyka, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo jej wystąpienia. Niektóre z tych czynników ryzyka są genetyczne; stwierdzono zmiany w czterech różnych genach, które zwiększają ryzyko.
Obecnie szacuje się, że ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera przez całe życie osoby w wieku 65 lat wynosi 10,5%. Jest to szósta główna przyczyna zgonów w Stanach Zjednoczonych, powodująca około 83 500 zgonów rocznie. W 2007 roku ponad 26,6 miliona osób na całym świecie było dotkniętych chorobą Alzheimera.
Choroba Alzheimera została nazwana na cześć Aloisa Alzheimera, niemieckiego psychiatry i neuropatologa, który po raz pierwszy opisał tę chorobę po zbadaniu przypadku kobiety w średnim wieku, Auguste'a Detera, który był pacjentem w szpitalu we Frankfurcie w Niemczech w 1906 roku. Choroba ta została nazwana chorobą Alzheimera w 1910 roku przez dr Emila Kraepilina, współpracownika firmy Alzheimer.
Splątania i tablica
Dwie z głównych cech występujących w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera to pląsawiska neurobrillarne ("pląsawiska" w skrócie), które składają się z białka zwanego tau oraz płytki starcze (które są wykonane głównie z innego białka zwanego beta-amyloidem, są one również czasami nazywane pęczkami beta-amyloidowymi lub w skrócie "pęczkami"). Białka tau, które tworzą pęczki, wcześniej utrzymywały wewnątrz neuronów strukturę zwaną mikrotubulą, która jest ważną częścią neuronu; tworzy ona część cytoszkieletu (szkieletu komórkowego), który utrzymuje kształt komórki, a mikrotubule odgrywają rolę w komunikacji komórkowej.
Zarówno plątanina, jak i płytki nazębne mogą być powodowane przez inne choroby, takie jak wirus Herpes simplex typu 1, który jest badany jako możliwa przyczyna lub czynnik przyczyniający się do rozwoju choroby Alzheimera. Nie wiadomo na pewno, czy plątanina i płytki nazębne są częścią tego, co powoduje chorobę Alzheimera, czy też są jej skutkiem.
Mikrotubule 
Mikrotubule są wykonane z białka zwanego tubuliną. Bululina jest polimeryzowana, co oznacza, że cząsteczki w kółko tworzą te same kształty, które są ze sobą połączone w grupy, a grupy te są ze sobą połączone. Mogą one tworzyć długie łańcuchy lub inne kształty; w tym przypadku spolimeryzowana tubulina tworzy mikrotubule. Mikrotubule są sztywnymi rurkami, takimi jak mikroskopijne słomki, które są puste w środku. Mikrotubule pomagają utrzymać kształt neuronu i są rozpuszczane w przepływających przez niego sygnałach.
Tau 
Tau to białko, które znajduje się głównie w neuronach centralnego układu nerwowego. Pomagają one utrzymać mikrotubule w neuronach, a gdy zachodzą zmiany w sposobie działania białek tau, mikrotubule się rozpadają. Białka tau, które nie trzymają już mikrotubulek razem, tworzą nitki zwane włóknami, które następnie zlewają się wewnątrz neuronu, tworząc tzw. sploty neurofibrylarne. Te kępki, znane również jako "tau tangles", są wszystkim, co pozostaje po śmierci neuronu.
| Braak Staging of Alzheimer's disease-related neurofibrillary changes. | ||
| Scena | Neurofibrylacja się plącze: | Symptomy |
|
| Region nadrenii i jelita cienkiego (transentorhinal) | Brak objawów |
|
| Tworzenie hipokampów oraz części układu limbicznego i migdałowatego | Początek choroby AlzheimeraUłomności poznawcze |
|
| Przez całą korę mózgową | Demencja: w pełni rozwinięta choroba Alzheimera |
Beta-amyloid 
Tabliczki beta-amyloidu(Aβ) (zwane również "amyloidem beta") rozpoczynają się od białka zwanego prekursorem amyloidu (APP). APP jest jednym z białek tworzących błonę komórkową lub zewnętrzne pokrycie, które chroni komórkę. W tym przypadku jest to neuron... Ponieważ tworzy się ono wewnątrz komórki, APP wystaje przez błonę komórkową.
W różnych częściach komórki, w tym w zewnętrznej części błony komórkowej, substancje chemiczne zwane enzymami rozcinają APP na małe kawałki. Te enzymy, które wycinają APP to: alfa-tajretaza, beta-tajretaza i gamma-tajretaza. W zależności od tego, który z enzymów wykonuje cięcie i jakie części APP są cięte, mogą wystąpić dwie różne rzeczy. Jedna, która jest pomocna i druga, która powoduje tworzenie się płytek beta-amyloidowych.
Płytki powstają, gdy beta-sekretaza wyciśnie cząsteczkę APP na jednym z końców peptydu beta-amyloidu, uwalniając sAPPβ z komórki. Następnie gamma-sekretaza odcina kawałki APP, które pozostały i nadal wystają z błony neuronu, na drugim końcu peptydu beta-amyloidowego. Po tym wycięciu peptyd beta-amyloidowy jest uwalniany do przestrzeni poza neuronem i zaczyna się przyklejać do innych peptydów beta-amyloidowych. Te kawałki kleją się do siebie tworząc oligomery. Różne oligomery różnej wielkości unoszą się teraz w przestrzeniach między neuronami, które mogą być odpowiedzialne za reakcje z receptorami na sąsiadujące komórki i synapsy, wpływając na ich zdolność do funkcjonowania.
Niektóre z tych oligomerów są oczyszczone z mózgu. Te, które nie są oczyszczone z kępy wraz z większą ilością kawałków beta-amyloidu. W miarę zwiększania się kępy, oligomery stają się coraz większe, a następny rozmiar w górę nazywany jest protofibrylem, a następny rozmiar po nim fibrylem. Po pewnym czasie włókna te zbrylają się wraz z innymi cząsteczkami białka, neuronami i komórkami nienowymi unoszącymi się w przestrzeni między komórkami i tworzą tzw. płytki.
Mózgowa angiopatia amyloidalna (CAA)
Pokłady beta-amyloidu tworzą się również w ścianach (w podłożu z tuniki, w warstwie środkowej, oraz tuniki adwentitia lub tuniki eksternowej, w warstwie zewnętrznej) małych i średnich tętnic (a czasami żył) w korze mózgowej i lepkości (lepkości to dwie wewnętrzne warstwy - pia-materia i pajęczak - meningów, ochronna 3-warstwowa membrana pokrywająca mózg).
CAA stwierdza się u 30% osób w wieku powyżej 60 lat, które nie mają demencji, ale u 90%-96% osób z chorobą Alzheimera i jest ciężki w jednej trzeciej do dwóch trzecich tych przypadków.
Pęcherzyki, które zawierają neurotransmitery, są doprowadzane do końca mikrotubule wewnątrz aksonu neuronu (komórki mózgowej) do synapsy, aby wysłać sygnał do dendrytu następnego neuronu.
Tangles
Białka tau trzymające mikrotubule razem ulegają przemianie chemicznej zwanej hiperfosforylacją. Teraz nie utrzymują już mikrotubule razem.
Dwie nitki "chodzące" po mikrotubule to białko ruchowe zwane kinesiną. Kineina posiada pęcherzyk na wierzchu, w którym znajdują się neuroprzekaźniki. Nie może skończyć swojej pracy, ponieważ mikrotubulka się rozpadła. Kawałki hiperfosforylowanego tau tworzą plączą się wewnątrz neuronu. Neuron w końcu umiera, a plątanina jest wszystkim, co mu pozostało.
Tablica
Formowanie "tabliczki". Rozciągający się z neuronu beta-amyloid jest obcinany, a kawałki unoszą się w przestrzeniach między neuronami i kępują się, tworząc wiązkę płytki nazębnej. 
Ściana tętnicy ma trzy warstwy. W angiopatii amyloidalnej mózgu, beta-amyloid gromadzi się w warstwie środkowej, podłożu tuniki, a warstwa zewnętrzna - tuniki zewnętrznej.
Rezonans magnetyczny pokazuje angiopatię amyloidalną mózgu. Złoża beta-amyloidu pojawiają się jako czarne "kropki" rozsiane po zewnętrznej warstwie mózgu, korze mózgowej.
Sceny
Pierwszy obszar mózgu, który ma być dotknięty Alzheimera jest "transentorhinal region", który jest częścią środkowego płata skroniowego znajdującego się głęboko w mózgu. Neurony zaczynają umierać w tym obszarze w pierwszej kolejności. Następnie rozprzestrzenia się na sąsiedniej korze jelitowej (EC), która działa jako centralny węzeł, dla szerokiej sieci, która obsługuje sygnały dla pamięci i ruchu (jak główny dworzec kolejowy z torów kolejowych idących do różnych obszarów).
EC jest głównym obszarem komunikacji pomiędzy hipokampem, a neokortą - która jest zewnętrzną częścią mózgu odpowiedzialną za wyższe funkcjonowanie, takie jak sposób, w jaki mózg postrzega informacje z pięciu zmysłów; (zapach, wzrok, smak, dotyk i słuch; Ex. widząc twarz osoby i rozpoznając je,) generowanie poleceń silnikowych (Ex, ruch i ramię lub nogę, chodzenie, bieganie) rozumowanie przestrzenne, świadome myślenie i język.
Choroba rozprzestrzenia się następnie do hipokampu, który jest częścią układu limbicznego. Hipokamp jest częścią mózgu, która bierze udział w tworzeniu nowych wspomnień, organizowaniu ich i przechowywaniu w celu późniejszego przywołania. Jest to również miejsce, w którym emocje i zmysły, takie jak zapach i dźwięk, są przywiązane do konkretnych wspomnień. Przykład 1: Wspomnienie może sprawić, że będziesz szczęśliwy lub smutny. Przykład 2.: Zapach może przywołać pewne wspomnienia.
Następnie hipokamp wysyła wspomnienia do różnych części półkuli mózgowej, gdzie są one umieszczone w długoterminowym magazynie i pomaga je odzyskać w razie potrzeby. Przykład: Dorosły próbuje zapamiętać nazwisko kolegi z klasy z przedszkola.
Oprócz obsługi pamięci, hipokamp zajmuje się również reakcjami emocjonalnymi, nawigacją (poruszanie się) i orientacją przestrzenną (znajomość własnego poczucia miejsca podczas poruszania się Przykład: Znajomość sposobu poruszania się po sypialni nawet przy wyłączonych światłach).
W rzeczywistości istnieją dwie części hipokampu, które mają kształt podkowy z jedną w lewej części mózgu, a drugą w prawej części.
Komórki nerwowe w mózgu zwane neuronami, umierające z powodu choroby Alzheimera. Splątania neurofibrylacyjne składają się z białka tau i są wszystkim, co pozostaje z teraz martwego neuronu. Wiązki beta-amyloidu (płytki nazębnej) składają się z kawałków białka beta-amyloidu, które kiedyś były częścią zdrowego neuronu. Te kawałki białka kumulują się w przestrzeniach pomiędzy jeszcze zdrowymi i umierającymi neuronami, a plączącymi się neuronami. 
Przeznaskórkowy obszar , wąski obszar płata przyśrodkowo-czaszkowego jest najpierw dotknięty chorobą Alzheimera, następnie rozprzestrzenia się na obszar obok w płacie skroniowym; obszar jelitowy (lub kora jelitowa).
Diagnoza
Przedkliniczna
Czerwony Niebieski Zielony Fioletowy Pomarańczowy
Purpurowy Pomarańczowy Zielony Niebieski Czerwony
Niebieski Pomarańczowy Purpurowy Zielony Czerwony
Fioletowy Zielony Czerwony Niebieski Pomarańczowy
Test słów kolorowych Stroopa
To jest krótki przykład testu. Test jest wykorzystywany do pomiaru różnych funkcji poznawczych, takich jak selektywna uwaga.
Nazywanie kolorów pierwszego zestawu słów jest łatwiejsze i szybsze niż drugiego, ponieważ w pierwszym zestawie kolory pasują do słów, w drugim nie. Tak więc człowiek musi zwracać większą uwagę.
Osoby mające problemy z uwagą, co może się zdarzyć we wczesnym stadium choroby Alzheimera, na ogół źle radzą sobie na tym teście.
Dzięki aktualnym badaniom wykorzystującym postępy w neuroobrazowaniu, takim jak skany FDG-PET i PIB-PET oraz testy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), możliwe jest obecnie wykrycie początkowych procesów choroby Alzheimera, które pojawiają się przed wystąpieniem objawów. Badania sugerują, że klinicznie normalne osoby starsze (bez żadnych objawów) mają biomarkery świadczące o odkładaniu się amyloidu beta (Aβ) w mózgu. Ta amyloidalna beta (Aβ) jest związana ze zmianami w strukturze mózgu i sposobie jego działania, co jest podobne do tego, co obserwuje się u osób z lekkim upośledzeniem funkcji poznawczych (MCI) - co może prowadzić do choroby Alzheimera - i osób z chorobą Alzheimera.
Te niewielkie zmiany przedkliniczne (brak objawów) w mózgu mogą pojawić się na wiele lat, a nawet na kilka dekad przed zdiagnozowaniem u danej osoby choroby Alzheimera. Na etapie, na którym dochodzi do pewnej utraty pamięci lub łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych. Zmiany te narażają osobę na ryzyko rozwinięcia się objawów klinicznych pełnoobjawowej choroby Alzheimera, ale nie każdy, kto ma te zmiany, dostanie tej choroby. Mimo że nie ma lekarstwa na chorobę Alzheimera, opracowywane są nowe metody leczenia, które lepiej sprawdzają się w pierwszych etapach choroby.
W chwili obecnej wciąż trwają badania nad tym, co dokładnie składa się na przedkliniczną fazę rozwoju choroby Alzheimera, na przykład nad tym, dlaczego niektórzy z nich rozwijają chorobę Alzheimera, a inni nie. Tak więc termin "faza przedkliniczna" jest używany wyłącznie w odniesieniu do badań naukowych. W różnych krajach na całym świecie prowadzone są badania w tej dziedzinie, znane jako World Wide Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (WW-ADNI), która jest organizacją parasolową dla badań nad neuroobrazowaniem prowadzonych przez północnoamerykańską ADNI, europejską ADNI (E-ADNI), japońską ADNI, australijską ADNI (AIBL), tajwańską ADNI, koreańską ADNI, chińską ADNI i argentyńską ADNI.
Etapy początkowe
"Mądra diagnoza w bardzo wczesnych stadiach choroby Alzheimera jest istotnym problemem, ponieważ istnieje ponad 100 schorzeń, które mogą naśladować chorobę. U osób z łagodną pamięcią dolegliwości, nasza dokładność jest ledwie lepsza niż przypadek", twierdzi badacz P. Murali Doraiswamy, MBBS, profesor psychiatrii i medycyny w Duke Medicine, "Biorąc pod uwagę, że ostatecznym złotym standardem w diagnostyce Alzheimera jest autopsja, potrzebujemy lepszego sposobu na zajrzenie do mózgu".
Ten skan PiB-PET pokazuje dużo amyloidowej bety (Aβ) w mózgu osoby z Alzheimerem. Skrót Pib oznacza Pittsburgh compound B (PiB), który jest rodzajem barwnika wstrzykiwanego osobie przed wykonaniem skanu. Beta amyloidalna wchłania PiB; po wykonaniu badania PET obszary, na których znajdują się fluorescencyjne (jarzeniowe) PiB-PET skany PiB są obecnie wykorzystywane w badaniach do wykrywania bety amyloidalnej (Aβ) w fazie przedklinicznej (przed wystąpieniem jakichkolwiek objawów).
Historia
W 1901 roku 51-letnia kobieta, Auguste Deter, została oddana do miejskiego azylu dla obłąkanych i padaczkarzy (Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische) we Frankfurcie nad Menem, który nosił pseudonim "Irrenschloss" (Zamek Szaleńców). Była zamężna i prowadziła normalne życie do ośmiu miesięcy przed swoim zaangażowaniem, kiedy to zaczęła mieć problemy psychologiczne i neurologiczne, takie jak problemy z pamięcią i językiem, paranoję, dezorientację i halucynacje.
Studiowała u lekarza w sztabie o nazwisku Alois Alzheimer (1864-1915). Alzheimer zainteresował się jej przypadkiem ze względu na jej wiek; o ile znane były wówczas skutki demencji starczej, o tyle zwykle zaczynały się one dopiero na początku lat sześćdziesiątych. Jej przypadek był również zauważalny ze względu na szybki początek demencji, zaledwie osiem miesięcy, od momentu pojawienia się pierwszych zgłoszonych objawów, aż do momentu, kiedy została popełniona.
Przeprowadzając jeden z jego egzaminów u pani Deter, poprosił ją o wykonanie serii prostych zadań pisemnych. Nie mogąc wykonać tego, o co został poproszony, np. napisać jej imienia, powiedziała: "Zgubiłam się, że tak powiem" ("Ich habe mich sozusagen selbst verloren").
Alzheimer opuścił szpital we Franfkurcie w 1902 r., aby rozpocząć współpracę z Emilem Kraepelinem w Uniwersyteckim Szpitalu Psychiatrycznym w Heidelberg-Bergheim, a w 1903 r. zarówno on jak i Kraepelin rozpoczęli pracę na Uniwersytecie Ludwiga Maximiliana w Monachium.
Kiedy 8 kwietnia 1906 r. pani Deter zmarła na posocznicę, poinformowano o tym Alzheimera, a jej mózg wysłano do Monachium na badania. Badając próbki jej mózgu pod mikroskopem zauważył pląsawice neurofibrylacyjne i pęczki składające się z płytki beta-amyloidowej, które stanowią dwie główne cechy choroby. 3 listopada 1906 r. Alzheimer przedstawił wyniki swoich badań w sprawie Auguste'a na Konferencji Psychiatrów Niemiec Południowo-Zachodnich w Tybindze, a w 1907 r. opublikował swoje wyniki badań w tej sprawie.
W 1910 r. Emil Kraepelin nazwał chorobę "chorobą Alzheimera". Choroba Alzheimera zwykle występuje u osób w wieku 60-65 lat, w przypadku pani Deter - która w chwili śmierci miała 55 lat - miała postać tzw. wczesnej choroby Alzheimera.
"Zgubiłem się, że tak powiem" .
W ten sposób Auguste Deter opisał, co się z nią dzieje. Była pierwszą osobą, u której zdiagnozowano chorobę zwaną teraz Alzheimerem.
Alois Alzheimer
Prowadził wywiady z Auguste'em Deter'em w szpitalu we Frankfurcie, gdy żyła. I przeprowadził badania mikroskopowe jej mózgu po jej śmierci.
"Irrenschloss" (Castle of the Insane) Było to tutaj, w Miejskim Azylu dla Obłąkanych i Padaczkopodobnych, we Frankfurcie nad Menem, gdzie Auguste Deter został popełniony w wieku 51 lat, zaledwie osiem miesięcy po rozpoczęciu się jej objawów. Była pierwszą osobą, u której zdiagnozowano chorobę Alzheimera, obecnie nazywaną chorobą Alzheimera, w jej przypadku typ wczesnego zachorowania.
Znane przypadki
Każdy może zachorować na chorobę Alzheimera, bogaci ludzie lub biedni sławni ludzie i niesławni ludzie. Niektóre ze sławnych osób, które zachorowały na chorobę Alzheimera, to były prezydent Stanów Zjednoczonych Ronald Reagan i irlandzka pisarka Iris Murdoch, którzy byli przedmiotem artykułów naukowych badających, jak ich zdolności poznawcze pogarszają się wraz z chorobą.
Inne przypadki to emerytowany piłkarz Ferenc Puskás, były premier Harold Wilson (Wielka Brytania) i Adolfo Suárez (Hiszpania), aktorka Rita Hayworth, laureat Nagrody Nobla Raymond Davis, Jr, aktorzy Charlton Heston i Gene Wilder, pisarz Terry Pratchett, polityk i aktywista Sargent Shriver, muzyk bluesowy B.B. King, reżyser Jacques Rivette, indyjski polityk George Fernandes, laureat Nagrody Nobla w dziedzinie fizyki Charles K. Kao. W 2012 roku u pisarza Nagrody Nobla Gabriela Garcíi Márqueza zdiagnozowano tę chorobę. Były prezydent Finlandii Mauno Koivisto zmarł na tę chorobę w maju 2017 roku. Piosenkarz krajowy Glen Campbell zmarł na tę chorobę w sierpniu 2017 roku.
Ronald Reagan cierpiał na Alzheimera przez 10 lat.
Pytania i odpowiedzi
P: Co to jest choroba Alzheimera?
O: Choroba Alzheimera (AD) to choroba mózgu, która powoli niszczy komórki mózgowe i na którą obecnie nie ma lekarstwa. Dotyka ona różnych części mózgu, w szczególności tych, które kontrolują pamięć, język i zdolności myślenia.
P: Jak często występuje choroba Alzheimera?
O: Choroba Alzheimera jest najczęstszą formą demencji starczej, występującą w 70% przypadków. Obecnie szacuje się, że ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera u osoby w wieku 65 lat wynosi 10,5%. W 2007 roku na świecie było ponad 26,6 milionów osób dotkniętych chorobą Alzheimera.
P: Czy istnieją sposoby leczenia choroby Alzheimera?
O: Chociaż nie ma lekarstwa na chorobę Alzheimera, istnieją metody leczenia, które mogą pomóc niektórym pacjentom w łagodzeniu objawów i symptomów, tak aby nie wpływały one na nich tak bardzo. Istnieją również metody leczenia, które spowalniają rozwój choroby, dzięki czemu uszkodzenia mózgu nie następują tak szybko. Istnieją również pewne osobiste nawyki, których można się nauczyć, a które mogą pomóc w opóźnieniu wystąpienia choroby.
P: Kto odkrył chorobę Alzheimera?
O: Nazwa choroby pochodzi od nazwiska Aloisa Alzheimera, niemieckiego psychiatry i neuropatologa, który opisał ją po raz pierwszy po zbadaniu pacjenta we Frankfurcie w Niemczech w 1906 roku. Nazwę "choroba Alzheimera" nadał w 1910 roku dr Emil Kraepilin, współpracownik Aloisa.
P: Jakie są niektóre czynniki ryzyka związane z rozwojem choroby Alzheimera?
O: Niektóre czynniki ryzyka związane z rozwojem choroby Alzheimera to zmiany genetyczne; odkryto cztery różne geny, które zwiększają ryzyko zachorowania. Kolejnym czynnikiem jest wiek; objawy kliniczne pojawiają się zazwyczaj po 65 roku życia, ale zmiany w mózgu spowodowane chorobą Alzheimera mogą rozpocząć się wiele lat lub nawet dekad wcześniej.
P: Czy to normalne, że u osób starszych rozwija się ten rodzaj demencji?
O: Nie - chociaż objawy zwykle zaczynają się u osób starszych, nie jest to uważane za część normalnego procesu starzenia się i nie powinno się tego zakładać, jeśli zauważy się to u osoby starszej lub członka rodziny/przyjaciela.
