Nadciśnienie płucne (PH) — definicja, objawy, przyczyny i leczenie

Osoby z nadciśnieniem płucnym mają problemy z oddychaniem. Łatwo się męczą. Niektórzy z nich łatwo też mdleją. Mogą mieć bóle w klatce piersiowej. U niektórych pacjentów występuje obrzęk stóp i kostek. Objawy te nasilają się podczas ćwiczeń lub ciężkiej pracy.

Ponieważ wiele chorób może utrudniać oddychanie, lekarz musi poznać pochodzenie pacjenta. Pomaga to lekarzowi w leczeniu pacjenta, nawet jeśli pacjent cierpi na inną chorobę. Lekarz przeprowadza również kilka badań. Nadciśnienie płucne sprawia, że serce wydaje inny dźwięk. Jednym z badań jest pomiar ciśnienia krwi w tętnicy płucnej, naczyniu krwionośnym biegnącym od serca do płuc.

W celu ustalenia przyczyny, lekarz zazwyczaj przeprowadza dokładny wywiad lekarski. Szczegółowy wywiad rodzinny jest brany pod uwagę w celu określenia, czy choroba może występować rodzinnie. Historia narażenia na kokainę, metamfetaminę, alkohol prowadzący do marskości wątroby i palenie tytoniu prowadzące do rozedmy płuc są uważane za znaczące. W badaniu fizykalnym poszukuje się typowych objawów nadciśnienia płucnego, takich jak głośny dźwięk P2 (odgłos zamykania zastawki płucnej), wgłobienie (para)mostkowe, rozszerzenie żył szyjnych, obrzęk pedałów, wodobrzusze, refluks wątrobowo-żuchwowy, podbiegnięcia itp.

W nadciśnieniu płucnym naczynia krwionośne w płucach stają się zbyt wąskie. Ciśnienie krwi w płucach staje się wysokie. Serce pracuje bardzo ciężko, aby przepompować krew przez wąskie naczynia krwionośne. W późniejszym czasie naczynia krwionośne w płucach stają się twarde i grube. Serce musi pracować jeszcze ciężej.

Serce może pracować tak ciężko, że staje się chore. Nazywa się to niewydolnością serca. Chore serce nie jest w stanie dobrze pompować krwi. Mniej krwi dociera do płuc, więc krew otrzymuje mniej tlenu. To sprawia, że trudno jest oddychać. Sytuacja pogarsza się podczas ćwiczeń lub ciężkiej pracy.

Najczęstszą przyczyną nadciśnienia płucnego jest niewydolność lewego serca. Powoduje ona nadciśnienie w żyłach płucnych. Prowadzi to do obrzęku płuc, czyli gromadzenia się płynu w płucach.

Wiele chorób może być przyczyną tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH).

• Choroby płuc, które sprawiają, że krew ma mniej tlenu, takie jak:

·         przewlekła obturacyjna choroba płuc lub POChP

·         śródmiąższowa choroba płuc

·         Zespół Pickwickiego

• problemy z układem odpornościowym, takie jak:

·         AIDS

·         skleroderma

·         inne zaburzenia autoimmunologiczne

• problemy z wątrobą

·         marskość wątroby

·         nadciśnienie wrotne

• inne przyczyny

·         bezdech senny

·         przyjmowanie tabletek na odchudzanie, takich jak Fen-Phen, Aminorex, fenfluramina (Pondimin) i phentermine

·         choroba sierpowatokrwinkowa,

·         wrodzona choroba serca

·         choroby tarczycy,

·         zażywanie narkotyków takich jak kokaina

·         prawdopodobnie ludzki herpeswirus 8

Jeśli u danej osoby występuje nadciśnienie płucne bez żadnej innej przyczyny, nazywa się to idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym lub IPAH.

W przypadku występowania rodzinnego, choroba określana jest mianem rodzinnego tętniczego nadciśnienia płucnego (FPAH). IPAH i FPAH są obecnie uważane za zaburzenia genetyczne związane z mutacjami w genie BMPR2, który koduje receptor dla białek morfogenetycznych kości, jak również w genie 5-HT(2B), który koduje receptor serotoniny.

W medycynie nadciśnienie płucne (PH) oznacza wzrost ciśnienia krwi w tętnicy płucnej lub w naczyniach płucnych, prowadzący do duszności, zawrotów głowy, omdleń i innych objawów, z których wszystkie nasilają się przy wysiłku. W zależności od przyczyny, nadciśnienie płucne może być ciężką chorobą z wyraźnie obniżoną tolerancją wysiłku i prawostronną niewydolnością serca. Po raz pierwszy zostało ono rozpoznane przez dr Ernsta von Romberga w 1891 roku. Może być jednym z pięciu różnych typów: tętnicze, żylne, hipoksyjne, zakrzepowo-zatorowe lub różne.

Chociaż terminy pierwotne nadciśnienie płucne (oznaczające nieznaną przyczynę) i wtórne nadciśnienie płucne (oznaczające przyczynę wynikającą z innego schorzenia) nadal funkcjonują w materiałach rozpowszechnianych wśród pacjentów i opinii publicznej, w literaturze medycznej w dużej mierze zrezygnowano z tych określeń. Zmiana ta nastąpiła, ponieważ starsza dychotomiczna klasyfikacja nie odzwierciedlała patofizjologii ani wyników leczenia. Prowadziła ona do błędnych decyzji terapeutycznych, tj. leczenia wyłącznie "pierwotnego" nadciśnienia płucnego. To z kolei prowadziło do nihilizmu terapeutycznego u wielu pacjentów z "wtórnym" nadciśnieniem płucnym i mogło przyczynić się do ich zgonu. Obecnie termin "pierwotne nadciśnienie płucne" został zastąpiony terminem "idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne". Terminy "pierwotne" i "wtórne" nadciśnienie płucne nie powinny być dłużej stosowane. Więcej szczegółów znajduje się w części Klasyfikacja poniżej.

Najczęstszą przyczyną nadciśnienia płucnego jest niewydolność lewego serca prowadząca do żylnego nadciśnienia płucnego. Może to być spowodowane skurczową lub rozkurczową niewydolnością lewej komory lub dysfunkcją zastawek serca, np. niedomykalnością mitralną lub zwężeniem zastawki mitralnej. Zwykle objawia się jako obrzęk płuc.

Do częstych przyczyn tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) należą: HIV, twardzina i inne choroby autoimmunologiczne, marskość wątroby i nadciśnienie wrotne, choroba sierpowatokrwinkowa, wrodzone choroby serca, choroby tarczycy i inne. Stosowanie tabletek odchudzających, takich jak Fen-Phen, Aminorex, fenfluramina (Pondimin) i fentermina, prowadziło w przeszłości do rozwoju PAH.

Niezależnie od pierwotnej przyczyny, nadciśnienie płucne polega na zaciśnięciu naczyń krwionośnych połączonych z płucami i znajdujących się w ich obrębie. Utrudnia to sercu pompowanie krwi przez płuca, podobnie jak trudniej jest zmusić wodę do przepływu przez wąską rurę niż szeroką. Z czasem uszkodzone naczynia krwionośne stają się sztywniejsze i grubsze, co dodatkowo zwiększa ciśnienie krwi w płucach i utrudnia jej przepływ. Ponadto, zwiększone obciążenie serca powoduje zgrubienie i powiększenie prawej komory, co sprawia, że serce nie jest w stanie pompować krwi przez płuca, powodując niewydolność prawego serca. Ponieważ zmniejsza się ilość krwi przepływającej przez płuca, lewa strona serca otrzymuje mniej krwi. Krew ta może również zawierać mniej tlenu niż normalnie. W związku z tym lewej stronie serca coraz trudniej jest pompować krew, aby dostarczyć wystarczającą ilość tlenu do reszty ciała, zwłaszcza podczas wysiłku fizycznego.

Ponieważ nadciśnienie płucne może występować w 5 głównych typach, należy wykonać szereg badań w celu odróżnienia tętniczego nadciśnienia płucnego od nadciśnienia żylnego, hipoksyjnego, zakrzepowo-zatorowego lub różnych jego odmian.

W badaniu fizykalnym poszukuje się typowych objawów nadciśnienia płucnego. Należą do nich zmienione dźwięki serca, takie jak szeroko rozszczepiony dźwięk _S2 lub drugi dźwięk serca, głośny dźwięk _P2 lub dźwięk zamykania zastawki płucnej (część drugiego dźwięku serca), (para)wgłobienie mostka, możliwy dźwięk S3 lub trzeci dźwięk serca oraz niedomykalność płucna. Inne objawy to rozszerzenie żył szyjnych, obrzęki obwodowe (obrzęk kostek i stóp), wodobrzusze (obrzęk brzucha spowodowany nagromadzeniem się płynu), refluks wątrobowo-jelitowy i światłowstręt.

W celu potwierdzenia obecności nadciśnienia płucnego i wykluczenia innych możliwych rozpoznań konieczne jest przeprowadzenie dalszych procedur. Obejmują one na ogół badania czynności płuc, badania krwi, elektrokardiografię (EKG), pomiary gazów we krwi tętniczej, zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej (a następnie tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości, jeśli podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc) oraz skanowanie metodą wentylacja-perfuzja lub V/Q w celu wykluczenia przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. Biopsja płuc zwykle nie jest wskazana, chyba że uważa się, że nadciśnienie płucne jest spowodowane chorobą śródmiąższową płuc. Biopsja płuca jest jednak obarczona ryzykiem krwawienia z powodu wysokiego ciśnienia wewnątrzpłucnego. Poprawę stanu klinicznego często mierzy się za pomocą "testu sześciominutowego marszu", tj. dystansu, jaki pacjent jest w stanie przejść w ciągu sześciu minut. Stabilność i poprawa w tym pomiarze koreluje z lepszą przeżywalnością.

Chociaż ciśnienie w tętnicy płucnej może być oceniane na podstawie badania echokardiograficznego, to pobranie próbki ciśnienia za pomocą cewnika Swan-Ganza pozwala na najbardziej pewny pomiar. Pomiar PAOP i PVR nie jest możliwy do wykonania bezpośrednio w badaniu echokardiograficznym. Dlatego do rozpoznania PAH konieczne jest wykonanie cewnikowania serca. Za pomocą cewnika Swan-Ganza można również zmierzyć rzut serca, który jest znacznie ważniejszy w ocenie stopnia zaawansowania choroby niż ciśnienie w tętnicy płucnej.

Prawidłowe ciśnienie w tętnicy płucnej u osoby żyjącej na poziomie morza wynosi średnio 12-16 mm Hg (1600-2100 Pa). Definitywne nadciśnienie płucne jest obecne, gdy średnie ciśnienie w spoczynku przekracza 25 mm Hg (3300 Pa). Jeśli średnie ciśnienie w tętnicy płucnej wzrasta powyżej 30 mm Hg (4000 Pa) podczas wysiłku, również uznaje się to za nadciśnienie płucne.

Rozpoznanie PAH wymaga obecności nadciśnienia płucnego oraz dwóch innych warunków. Ciśnienie okluzji tętnicy płucnej (PAOP lub PCWP) musi być mniejsze niż 15 mm Hg (2000 Pa), a naczyniowy opór płucny (PVR) musi być większy niż 3 jednostki Wooda (240 dyn-s-cm-5 lub 2,4 mN-s-cm-5).

Obecna klasyfikacja

W 2003 roku w Wenecji zwołano III Światowe Sympozjum na temat tętniczego nadciśnienia płucnego, którego celem była modyfikacja klasyfikacji w oparciu o nowe rozumienie mechanizmów choroby. Zmieniony system opracowany przez tę grupę stanowi aktualne ramy dla zrozumienia nadciśnienia płucnego.

System zawiera kilka ulepszeń w stosunku do poprzedniego systemu klasyfikacji Evian z 1998 roku. Uaktualniono opisy czynników ryzyka oraz zmieniono klasyfikację wrodzonych przetok systemowo-płucnych. Zalecono nową klasyfikację czynników genetycznych w PH, ale nie wprowadzono jej w życie, ponieważ dostępne dane uznano za niewystarczające.

Zmieniony system klasyfikacji Wenecja 2003 można podsumować w następujący sposób:

• Grupa I WHO - tętnicze nadciśnienie płucne (PAH)
• Grupa II WHO - nadciśnienie płucne związane z chorobą lewego serca
• Grupa III WHO - nadciśnienie płucne związane z chorobami płuc i/lub hipoksemią
• IV grupa WHO - nadciśnienie płucne spowodowane przewlekłą chorobą zakrzepową i/lub zatorową
• Grupa V WHO - Różne

Poprzednia terminologia

Dawniej do klasyfikacji tego schorzenia używano terminów pierwotne i wtórne nadciśnienie płucne (PPH i SPH). Prowadziło to do założenia, że tylko choroba pierwotna powinna być leczona, a jej wtórna odmiana powinna być ignorowana na rzecz leczenia tylko choroby podstawowej. W rzeczywistości wszystkie postacie tętniczego nadciśnienia płucnego są uleczalne. Niestety, ten system klasyfikacji nadal pokutuje w umysłach wielu lekarzy i prawdopodobnie prowadzi do odmowy leczenia wielu pacjentów. To nihilistyczne podejście do tętniczego nadciśnienia płucnego może również przyczyniać się do niedodiagnozowania. Szacuje się, że w USA jest około 100 000 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, ale tylko 15-20 000 zostało zdiagnozowanych. Wielu innych zostało błędnie zdiagnozowanych jako POChP, astma lub zastoinowa niewydolność serca.

Termin pierwotne nadciśnienie płucne (PPH) został obecnie zastąpiony w większości literatury medycznej terminem idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (IPAH). Jednak niektórzy lekarze nadal niewłaściwie posługują się starszą klasyfikacją.

IPAH jest rzadką chorobą, której częstość występowania wynosi około 2-3 na milion na rok, a chorobowość około 15 na milion. Prawdopodobieństwo wystąpienia IPAH u kobiet jest prawie trzykrotnie większe niż u mężczyzn.

Inne postacie PAH są znacznie częstsze. W twardzinie układowej częstość występowania szacuje się na 6-60% wszystkich chorych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów do 21%, w toczniu rumieniowatym układowym 4-14%, w nadciśnieniu wrotnym 2-5%, w HIV około 0,5%, a w chorobie sierpowatokrwinkowej 20-40%.

Tabletki dietetyczne, takie jak Fen-Phen, spowodowały roczną zachorowalność na poziomie 25-50 na milion rocznie.

Leczenie zależy od tego, czy PH jest tętnicze, żylne, hipoksyjne, zakrzepowo-zatorowe czy różne. Ponieważ żylne nadciśnienie płucne jest synonimem zastoinowej niewydolności serca, leczenie polega na optymalizacji funkcji lewej komory poprzez stosowanie diuretyków, beta-blokerów, inhibitorów ACE itp. lub na naprawie/wymianie zastawki mitralnej lub aortalnej.

W PAH zmiana stylu życia, digoksyna, diuretyki, doustne antykoagulanty i tlenoterapia są uważane za konwencjonalne metody leczenia, ale nigdy nie udowodniono ich korzystnego działania w randomizowanych, prospektywnych badaniach.

Blokery kanałów wapniowych w dużych dawkach są przydatne jedynie u 5% pacjentów z IPAH, u których cewnik Swana-Ganza wykazuje wazoreaktywność. Niestety, blokery kanału wapniowego są w dużym stopniu nadużywane i przepisywane wielu pacjentom z niewazoreaktywnym PAH, co prowadzi do nadmiernej zachorowalności i śmiertelności.

Substancje wazoaktywne

Trzy główne szlaki biorą udział w nieprawidłowej proliferacji i skurczu komórek mięśni gładkich tętnicy płucnej u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Szlaki te odpowiadają ważnym celom terapeutycznym w tym schorzeniu i odgrywają rolę w określaniu, które z trzech klas leków - antagonistów receptora endoteliny, inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 i pochodnych prostacykliny - będą stosowane.

Prostacyklina (prostaglandyna I2) jest powszechnie uważana za najskuteczniejszą metodę leczenia PAH. Epoprostenol (syntetyczna prostacyklina, sprzedawana pod nazwą Flolan®) jest podawany w ciągłym wlewie, który wymaga półstałego centralnego cewnika żylnego. Ten system podawania może powodować sepsę i zakrzepicę. Flolan® jest niestabilny, dlatego podczas podawania musi być przechowywany w lodzie. Ponieważ jego okres półtrwania wynosi od 3 do 5 minut, infuzja musi być ciągła (24/7), a jej przerwanie może być śmiertelne. Dlatego też opracowano inne prostanoidy. Treprostinil (Remodulin®) może być podawany dożylnie lub podskórnie, ale forma podskórna może być bardzo bolesna. Iloprost (Ilomedin®) jest również stosowany w Europie dożylnie i ma dłuższy okres półtrwania. Iloprost (sprzedawany jako Ventavis®) jest jedyną wziewną postacią prostacykliny dopuszczoną do użytku w USA i Europie. Zaletą tej formy podawania jest selektywne odkładanie się w płucach i mniej ogólnoustrojowych efektów ubocznych.

Podwójny (_ETA i ETB) antagonista receptora endoteliny bosentan (sprzedawany jako Tracleer®) został zatwierdzony w 2001 roku. Dwaj selektywni antagoniści receptora endoteliny (tylko ETA) są w końcowej fazie zatwierdzania: sitaksentan i ambrisentan. Syldenafil, selektywny inhibitor specyficznej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), został zatwierdzony do leczenia PAH w 2005 roku. Jest on sprzedawany w leczeniu PAH pod nazwą Revatio®. Tadalafil (obecnie sprzedawany jako Cialis® do leczenia zaburzeń erekcji) jest obecnie w fazie badań III fazy. Wazoaktywny peptyd jelitowy w postaci inhalacji powinien wejść do badań klinicznych nad PAH w 2007 roku. PRX-08066 jest antagonistą serotoniny, który jest obecnie opracowywany pod kątem hipoksyjnego nadciśnienia płucnego.

Chirurgiczna

Septostomia przedsionkowa jest zabiegiem chirurgicznym, który tworzy połączenie pomiędzy prawym i lewym przedsionkiem. Zmniejsza to ucisk na prawą stronę serca, ale kosztem obniżenia poziomu tlenu we krwi (hipoksja). Najlepiej wykonywać go w doświadczonych ośrodkach. Przeszczep płuc leczy tętnicze nadciśnienie płucne, ale pozostawia pacjenta z powikłaniami po przeszczepie i przeżyciem około 5 lat.

Tromboendarterektomia płucna (PTE) jest zabiegiem chirurgicznym stosowanym w leczeniu przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. Polega ona na chirurgicznym usunięciu zorganizowanej skrzepliny (skrzepu) wraz z wyściółką tętnicy płucnej; jest to duży i bardzo trudny zabieg, który jest obecnie wykonywany w kilku wybranych ośrodkach. Serie przypadków wykazują znaczący sukces u większości pacjentów.

Leczenie hipoksyjnych i różnych odmian nadciśnienia płucnego nie zostało ustalone. Jednak obecnie trwają badania nad kilkoma lekami, do których zapisywani są pacjenci. Wielu lekarzy będzie leczyć te choroby tymi samymi lekami, co w przypadku PAH, dopóki nie pojawią się lepsze opcje.

W rejestrze NIH IPAH z lat 80. mediana przeżycia bez leczenia wynosiła 2-3 lata od momentu rozpoznania, a przyczyną zgonu była zazwyczaj niewydolność prawej komory (cor pulmonale). Mimo że dane te są powszechnie cytowane, obecnie są one prawdopodobnie nieistotne. Wyniki leczenia zmieniły się dramatycznie w ciągu ostatnich dwóch dekad. Może to być spowodowane nowszą terapią lekową, lepszą ogólną opieką i wcześniejszym rozpoznaniem (lead time bias). Ostatnie badanie wyników u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie bosentanem (Tracleer®) wykazało, że 86% pacjentów żyło w ciągu 3 lat. Obecnie dostępnych jest wiele leków, dlatego coraz częściej stosuje się terapię skojarzoną. Wpływ tych leków na przeżycie nie jest znany, ponieważ wiele z nich zostało opracowanych niedawno. Nie byłoby nierozsądne oczekiwać, że mediana przeżycia w najbliższej przyszłości wydłuży się do ponad 10 lat.