Aleksander Wielki podobno rozbił obóz na terenie Antiochii i poświęcił ołtarz Zeusowi Bottiaeusowi.
Po śmierci Aleksandra w 323 r. p.n.e. jego generałowie podzielili podbite przez niego terytoria. Seleucyusz I Nikator zdobył terytorium Syrii, a w północno-zachodniej Syrii założył cztery "siostrzane miasta" - Antiochię, Seleucję Pierię, Apameę i Laodyceę nad Morzem. Chociaż Seleucja Pieria była początkowo stolicą Seleucydów w północno-zachodniej Syrii, to Antiochia wkrótce ją przewyższyła i stała się stolicą Syrii.
Pierwotne miasto Seleucus zostało założone na wzór planu Aleksandrii przez architekta Xenariusa. Nowe miasto zamieszkiwała mieszanka miejscowych osadników, Ateńczyków sprowadzonych z pobliskiej Antygonii, Macedończyków i Żydów (którzy od początku otrzymali pełny status). Całkowita wolna populacja Antiochii w momencie jej założenia została oszacowana na 17.000 do 25.000, nie licząc niewolników i rodzimych osadników. Podczas późnego okresu hellenistycznego i wczesnego okresu rzymskiego, populacja osiągnęła szczyt ponad 500.000 mieszkańców (szacunki wahają się od 400.000 do 600.000) i było to trzecie co do wielkości miasto na świecie po Rzymie i Aleksandrii. W IV wieku liczba ludności Antiochii spadła do około 200.000 według Chryzostoma, liczba ta również nie obejmuje niewolników.
Antiochia stała się stolicą i miastem sądowym zachodniego imperium Seleucydów za panowania Antiocha I, a jej odpowiednikiem na wschodzie była Seleucja nad Tygrysem.
Rzymianie czuli i wyrażali bezgraniczną pogardę dla hybrydowych Antiocheńczyków, ale ich cesarze od początku faworyzowali to miasto, widząc w nim bardziej odpowiednią stolicę dla wschodniej części imperium niż Aleksandria, która mogłaby być nią kiedykolwiek, z powodu odizolowanego położenia Egiptu. Do pewnego stopnia starali się oni uczynić z niego wschodni Rzym. Główny interes Antiochii w czasach cesarstwa leży w jej związku z chrześcijaństwem.
Ewangelizowany być może przez Piotra, zgodnie z tradycją, na której patriarchat antiocheński nadal opiera swoje roszczenia do prymatu (por. Dz xi.), a z pewnością przez Barnabę i Pawła, który tutaj wygłosił swoje pierwsze chrześcijańskie kazanie w synagodze, jego konwertyci jako pierwsi zostali nazwani chrześcijanami (Dz 11,26).
W 638 roku, za panowania cesarza bizantyjskiego Herakliusza, Antiochia została podbita przez muzułmańskich Arabów podczas bitwy o Żelazny Most i stała się znana w języku arabskim jako أنطاكيّة Antākiyyah.
W ostatnich latach, to co pozostało z rzymskiego i późno antycznego miasta doznało poważnych zniszczeń w wyniku budowy związanej z rozbudową Antakya. W latach 60-tych ostatni zachowany most rzymski został zburzony, aby zrobić miejsce dla nowoczesnego dwupasmowego mostu. Północna krawędź Antakyi w ostatnich latach szybko się rozrastała, a budowa ta zaczęła odsłaniać duże fragmenty starożytnego miasta, które są często wyburzane i rzadko chronione przez lokalne muzeum.
