Interstate 81 (I-81) jest międzystanowym stanem o przebiegu północ–południe we wschodnich Stanach Zjednoczonych. Biegnie od Dandridge, Tennessee na południu do Wellesley Island, Nowy Jork na północy, na dystansie około 854,89 mil (1.375,81 km). Podąża za Appalachami prawie na całej swojej długości, przebiegając głównie przez typowy dla tego obszaru układ dolin i grzbietów.

Interstate 81 rozpoczyna się w Tennessee przy Interstate 40 w Dandridge. Trasa prowadzi przez Appalachy przez większą część trasy przez Tennessee i Wirginię, obsługując takie miasta jak Bristol, Tennessee i Bristol, Wirginia, Roanoke, Blacksburg, Lexington, Staunton, Harrisonburg i Winchester. W Harrisonburgu, I-81 przecina kampus Uniwersytetu James Madison. Na odcinkach w Wirginii autostrada często biegnie równolegle do starszej amerykańskiej trasy numer 11, która stanowi jej lokalny odpowiednik.

Międzystanowa 81 na krótko wchodzi do wschodniej pancerza Zachodniej Wirginii, obsługując miasto Martinsburg. Następnie przecina stan Maryland w jednym z jego najwęższych punktów, przechodząc przez "Hub City" w Hagerstown, gdzie krzyżuje wiele innych ważnych dróg i arterii lokalnych.

Interstate 81 tworzy główny korytarz północ–południe przez stan Pensylwania, obsługując gminy Chambersburg i Carlisle, gdzie spotyka się z Pennsylvania Turnpike. W praktyce jednak I-81 nie łączy się z nim bezpośrednio (kierowcy muszą korzystać z US 11, aby się połączyć). Wokół stolicy stanu Harrisburg trasa przebiega po północno-wschodniej stronie aglomeracji, tworząc istotny element regionalnego układu komunikacyjnego. Dalej prowadzi na północny wschód przez Dolinę Wyoming, obsługując miasta Wilkes-Barre i Scranton, a następnie zmierza na północ przez wyżynne rejony północnej Pensylwanii w stronę granicy ze stanem Nowy Jork. Mimo oznaczeń "północ–południe", przebieg I-81 w obrębie Pensylwanii często ma charakter północno‑wschodni — południowo‑zachodni, a miejscami nawet wschód–zachód.

Interstan 81 wkracza do stanu Nowy Jork koło Binghamton. Podąża amerykańską trasą 11 w kierunku północ–południe przez większą część stanu, obsługując duże ośrodki jak Syracuse (gdzie przecina New York State Thruway, I‑90) oraz Watertown. Trasa kończy się na granicy kanadyjskiej na moście Thousand Islands Bridge, gdzie przechodzi nad rzeką św. Wawrzyńca i łączy się z krótkim połączeniem autostrady 401 poprzez kanadyjską trasę 137 (krótka droga łącząca most z Highway 401).

Rola I‑81 w regionie jest dwojaka: z jednej strony to ważny korytarz transportu towarowego łączący południowe stany z regionami Wielkich Jezior i kanadyjskim wschodem; z drugiej — istotna trasa obsługująca ruch lokalny i międzyregionalny wzdłuż dolin Appalachów. Na wielu odcinkach natężenie ruchu ciężarowego jest bardzo duże, co rodzi wyzwania dotyczące bezpieczeństwa, hałasu oraz jakości powietrza.

Koalicja Korydarza Międzystanowego 81, koalicja sześciopaństwowa, została zorganizowana w celu rozwiązywania problemów związanych z korytarzem Międzystanowym 81, takich jak ruch samochodów ciężarowych i zanieczyszczenie powietrza. Do 15 października 2008 roku komisja ta spotkała się dwukrotnie. Od tamtej pory podejmowane były różne inicjatywy stanowe i regionalne obejmujące badania ruchu, plany modernizacji i działania mające na celu ograniczenie negatywnych skutków transportu.

Wyzwania dla I‑81 obejmują: potrzebę modernizacji starych mostów i nawierzchni, ograniczenia przepustowości w rejonach miejskich, konflikt między ruchem tranzytowym a ruchem lokalnym oraz konieczność ograniczania emisji związanych z dużym udziałem transportu ciężarowego. W odpowiedzi na te problemy prowadzone są projekty rozbudowy wybranych odcinków, poprawy infrastruktury obsługi i zarządzania ruchem oraz działania planistyczne ukierunkowane na bezpieczeństwo i ochronę środowiska.

Podsumowując, Interstate 81 to kluczowa autostrada wschodniego wybrzeża USA — zarówno pod względem gospodarczym, jak i transportowym. Jej położenie wzdłuż Appalachów sprawia, że pełni ona unikalną funkcję łącząc doliny interioru z obszarami przygranicznymi i dużymi miastami północnego wschodu.