Hench rozpoczął swoją karierę w Mayo Clinic w 1923 roku. Pracował w Departamencie Chorób Reumatycznych. W 1926 roku został kierownikiem tego wydziału. Podczas pracy w Mayo Clinic Hench zajmował się głównie chorobami zwyrodnieniowymi stawów. Doprowadziło go to do przekonania, że sterydy zmniejszają ból spowodowany chorobą. W tym czasie biochemik Edward Calvin Kendall odkrył kilka steroidów wytwarzanych przez korę nadnerczy. Po kilku latach pracy Hench i Kendall postanowili zastosować jeden z tych sterydów u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Testowanie tej hipotezy opóźniło się, ponieważ synteza związku E była kosztowna i czasochłonna, a Hench służył w wojsku podczas II wojny światowej. Testy zakończyły się sukcesem w latach 1948 i 1949. Steryd, którego użyto, został wówczas nazwany związkiem E. Później stał się znany jako kortyzon. Później stał się znany jako kortyzon.
Hench, Kendall i szwajcarski chemik Tadeus Reichstein otrzymali w 1950 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny "za odkrycia dotyczące hormonów kory nadnerczy, ich struktury i efektów biologicznych." Od czasu przyznania nagród w 2010 roku, Hench i Kendall są jedynymi dwoma laureatami Nagrody Nobla, którzy współpracowali z Mayo Clinic. W trakcie swojej kariery Hench był jednym z członków założycieli Amerykańskiego Stowarzyszenia Reumatyzmu. Był jego prezesem w 1940 i 1941 roku.
Hench otrzymał także Medal Heberdeena (1942), Nagrodę Laskera (1949), Nagrodę Fundacji Passano (1950) oraz Nagrodę Crissa. Lafayette College, Washington and Jefferson College, Western Reserve University, Narodowy Uniwersytet Irlandii oraz Uniwersytet w Pittsburghu przyznały Henchowi doktoraty honoris causa.
