W dniu 1 grudnia 2008 roku prezydent-elekt Barack Obama ogłosił Hillary Clinton, młodszą senator z Nowego Jorku, sekretarzem stanu. Clinton została potwierdzona i zrezygnowała z mandatu senatorskiego. Ogłoszenie to rozpoczęło dwumiesięczny proces poszukiwania kandydata na jej miejsce w Senacie. Zgodnie z prawem nowojorskim, gubernator mianuje następcę. Specjalne wybory odbyłyby się w listopadzie 2010 roku na resztę kadencji, która zakończyła się w styczniu 2013 roku. Gubernator David Paterson wybrał Gillibrand 23 stycznia 2009 roku.
Gillibrand od czasu jej nominacji do Senatu zmieniła swoje stanowisko polityczne i ideologię w kierunku liberalnej, postępowej pozycji. Gillibrand była ważną częścią udanej kampanii na rzecz uchylenia ustawy "Nie pytaj, nie mów". W marcu 2011 r. Gillibrand była współsponsorem ustawy PROTECT IP Act, która ograniczałaby dostęp do stron internetowych uznanych za naruszające prawa autorskie. W 2013 roku Gillibrand zaproponowała nieudaną ustawę, która usunęłaby sprawy dotyczące napaści seksualnych z wojskowego łańcucha dowodzenia; projekt ustawy był współwnioskowany przez republikańskich senatorów Randa Paula i Teda Cruza.
W listopadzie 2017 roku Gillibrand zrobiła ogólnokrajową furorę, gdy powiedziała, że prezydent Bill Clinton powinien był zrezygnować z urzędu, gdy ujawniono jego romans z Moniką Lewinsky.
