Banks podpisał kontrakt z Kansas City Monarchs z Negro American League w 1950 roku. Do Major Leagues trafił w 1953 roku z Chicago Cubs. Był ich pierwszym czarnoskórym graczem. Grał dla Cubs przez całą swoją karierę. Zaczynał jako shortstop, a w 1962 roku przeniósł się na pierwszą bazę.
W 1955 roku ustanowił rekord w ilości home runów grand slam w jednym sezonie z pięcioma. Rekord ten utrzymywał się przez ponad trzydzieści lat.
Banks dwukrotnie zdobył nagrodę National League Most Valuable Player Award, w 1958 i 1959 roku. Stał się pierwszym shortstopem w historii National League, który zdobył nagrodę MVP w dwóch kolejnych sezonach.
12 maja 1970 roku, na Wrigley Field w Chicago, Banks zaliczył swój 500. home run w karierze. Banks zakończył karierę z 512 home runami, a jego 277 homerów jako shortstop było największą liczbą w historii w momencie jego odejścia na emeryturę. (Cal Ripken, Jr. posiada teraz rekord największej liczby home runów jako shortstop z 345). Banks posiada rekordy Cubs w rozegranych meczach (2,528), at-bats (9,421), extra-base hits (1,009) i total bases (4,706).
Podczas kariery Banksa, Cubs jako drużyna często grali słabo. Pod koniec jego kariery zaczęli grać lepiej, ale nigdy nie dostali się do playoffów. Banks jest rekordzistą Major League pod względem największej liczby meczów rozegranych bez udziału w playoffach (2,528).