W chwili przydzielenia go do zbrojowni w Harpers Ferry miał 58 lat; był najstarszym pułkownikiem w armii Unii. Miles przybył, by objąć dowództwo wiosną 1862 roku. W 1861 roku zbrojownia została spalona przez Konfederatów. Pozostałe w mieście domy, młyny i kościoły służyły jako szpitale, koszary i stajnie. Większość mieszkańców już nie żyła. Ale nadal była to ważna baza zaopatrzeniowa dla Unii. Do września 1862 roku Miles miał w Harpers Ferry 14 000 ludzi. 12 września 1862 roku przybył generał brygady Julius White. Ponieważ jednak nie miał on doświadczenia wojskowego, pułkownik Miles pozostał na stanowisku dowódcy. 5 września Miles otrzymał bardzo konkretne rozkazy od swojego przełożonego, generała dywizji Johna E. Woola: "Nie opuścicie Harpers Ferry bez bronienia go do ostatniej kropli krwi". Jakby ta wiadomość nie była wystarczająco konkretna, Wool wysłał kolejną: "nie wolno opuszczać posterunku i zastrzelić pierwszego człowieka, który o tym pomyśli". Miles odpisał, że jest gotowy na ich przyjęcie. Jednak z jakiegoś powodu Miles nalegał, by większość oddziałów pozostała w pobliżu miasta, zamiast zająć pozycje dowódcze na okolicznych wzgórzach.
Kiedy generał Konfederacji Robert E. Lee ruszył na północ w swojej kampanii Maryland w 1862 roku, podzielił swoje siły. Lee wysłał generała dywizji (CSA) Thomasa J. "Stonewalla" Jacksona, by zdobył i utrzymał Harpers Ferry. Jego wojska znalazły wzgórza niestrzeżone i ustawiły artylerię w pozycji do bombardowania miasta. Wczesnym rankiem 15 września Miles zebrał swoich oficerów. Byli otoczeni i prawie zabrakło im amunicji. Około 9:00 rano oddziały Unii podniosły białe flagi, sygnalizując swoją kapitulację. Kilka minut później eksplodował konfederacki pocisk, śmiertelnie raniąc Milesa. Zmarł on następnego dnia. Generał White, drugi dowódca, zaaranżował kapitulację. Było to największe pojmanie żołnierzy Unii w czasie wojny. Jackson zdobył ponad 12.700 ludzi, 13.000 sztuk broni i 47 dział artyleryjskich. Miles został obarczony winą za kapitulację.
