W piętnastą rocznicę pierwotnej masakry Woodsboro uczniowie liceum Jenny Randall (Aimee Teegarden) i Marnie Cooper (Britt Robertson) zostają zaatakowani i brutalnie zamordowani przez nowego Ghostface'a, ale brat Jenny Kyle Randall (NickPalatas) udaje się uciec i przeżyć.
Następnego dnia Sidney (Neve Campbell) i Jerry Prescott (Matthew Lillard) wracają do Woodsboro, aby promować nową książkę Sidneya z ich publicystką Rebeccą Walters (Alison Brie). Po znalezieniu dowodów w wypożyczonym samochodzie Sidneya, Sidney, Jerry, jego dziewczyna Denise Thompson (Bonnie Somerville) i stary przyjaciel Jerry'ego Douglas Harris (Paul Rudd) stają się podejrzanymi w sprawie morderstw i muszą pozostać w mieście do czasu ich rozwiązania. Sidney i kuzynka Jerry'ego, Jill (Emma Roberts), która ma do czynienia ze zdradą swojego byłego chłopaka, Trevor Sheldon (Nico Tortorella) dostaje groźny telefon od Ghostface, podobnie jak jej przyjaciółka Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill i Olivia, wraz z ich przyjacielem Kirby Reedem (Hayden Panettiere) są pytani o ich połączenia przez Deweya Rileya (David Arquette), który jest teraz szeryfem, podczas gdy jeden z jego zastępców, Judy Hicks (Marley Shelton) pomaga mu w sprawie. Tymczasem żona Deweya, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), zmaga się z blokadą pisarza i postanawia zbadać sprawę morderstwa zamiast.
Sidney i Jerry zostają z Jill i ich ciotką Kate Roberts (Mary McDonnell) wraz z Kylem. Później tej nocy, Olivia, która mieszka obok Jill i Kate, jest atakowana i zabijana przez Ghostface jak Jill i Kirby oglądać w horrorze. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle i Jill spieszą się, aby uratować Olivię, ale zabójca rani ich i ucieka; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle i Jill są zabierani do szpitala. Na parkingu szpitala, Ghostface morduje Rebeccę. Gale, próbując rozwiązać morderstwa, korzysta z pomocy dwóch szkolnych fanatyków filmu, Charlie Walker (Rory Culkin) i Robbie Mercer (Erik Knudsen), którzy wyjaśniają, że zabójca używa zasad remake'u filmowego. Charlie stwierdza, że zabójca prawdopodobnie uderzy na imprezie, która odbyła się tamtej nocy.
Gale idzie na imprezę do zbadania. Ghostface rani ją, ale ucieka, gdy Dewey przyjedzie. Dewey zabiera ją do szpitala. W domu Jill, Sidney, Jerry, Douglas i Kyle odkrywają, że policjanci przydzieleni do ochrony domu nie żyją. Odkrywają też, że Jill wyszła z domu i poszła do Kirby'ego. Sidney, Jerry, Douglas i Kyle idą na dół powiedzieć Kate, ale zabójca pojawia się, zabija Kate, i znika ponownie. Po przybyciu zastępcy Judy Hicks, Sidney, Jerry, Douglas i Kyle pędzą do domu Kirby'ego, by uratować Jill na własną rękę.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie i Trevor są w domu Kirby'ego, kiedy Ghostface pojawia się i morduje pijanego Robbiego. Sidney i Jerry przyjeżdżają do domu. Kirby jest zmuszony odpowiedzieć na błahostki z horrorów, aby uratować Charliego, który jest związany na zewnątrz. Sidney, Jerry, Douglas i Kyle idą na górę, żeby znaleźć Jill, obiecując, że wrócą do Kirby'ego. Po tym jak Kirby odpowie na pytania Ghostface'a, wychodzi na zewnątrz, aby rozwiązać Charliego, wierząc, że wygrała grę. Nagle dźga ją w brzuch i ujawnia się jako Ghostface, zanim zostawi ją na śmierć. Sidney, Jerry, Douglas i Kyle spotykają się z Charliem i drugą Twarzą Widma, która objawia się jako Jill. Jill wyjaśnia, że jej motywem było z gniewu i zazdrości z powodu sławy, że Sidney i Jerry otrzymał za przeżycie morderstw, i że zamierzają wrobić Trevora jako Ghostface; ona następnie wyciąga Trevora z szafy i strzela mu w głowę. Jill następnie zdradza Charliego i zabija go, zbyt, aby przypiąć go jako wspólnik Trevora i uczynić siebie jedynym ocalałym. Jill dźga Sidney'a w brzuch, a następnie strzela Jerry'emu w ramię po tym, jak próbował się na niej zemścić, a potem strzela Douglasowi w ramię i strzela Kyle'owi w nogę i okalecza się, by wyglądało to tak, jakby Trevor ją zaatakował, Później Dewey, Judy, a reszta policji potknęła się o rzezię.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle i Jill zostaną zabrani do szpitala. Po odkryciu, że Sidney, Jerry, Douglas i Kyle przeżyli, idzie do pokoju szpitalnego Sidney'a i Jerry'ego i próbuje ich wykończyć. Dewey, Gale, Douglas, Kyle i Judy interweniują, dowiedziawszy się o urazie Gale'a, o którym Jill w jakiś sposób wiedziała. Jill pokonuje ratowników Sidney'a i Jerry'ego, co daje Sidney'owi i Jerry'emu szansę strzelenia jej w klatkę piersiową, by w końcu ją zabić. Dewey dzwoni do wszystkich jednostek policji, jak dziennikarze mediów na zewnątrz potwierdzają Jill jako "nowy Sidney Prescott", tytuł, który byłby krótko żył, a po śmierci Jill Jerry prosi Denise poślubić go, a ona przyjmuje, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale i Dewey wzięli udział w ślubie Jerry'ego i Denise, a Denise została Denise Thompson-Prescott, a 6 miesięcy później Jerry i Denise mają dwójkę dzieci o imieniu George Thomas Prescott i Jennifer Georgia Prescott, a Sidney został ciotką dzieci Jerry'ego i Denise.
